75歲以上肺腺癌患者腫瘤組織EGFR突變狀況及其對(duì)厄羅替尼療效的影響

陳 群 謝 強(qiáng) 石 琴 肖 松 林江平 王成輝 陳巧林 王 琳

(福建醫(yī)科大學(xué)臨床教學(xué)醫(yī)院福州肺科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建 福州 350008)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)絕大多數(shù)一經(jīng)發(fā)現(xiàn)即為晚期，其一線治療主要為第3代化療藥物吉西他濱(GEM)、去甲長春花堿(NVB)、紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(DOC)聯(lián)合鉑類的兩藥方案〔1〕，而且均是非選擇性方案。國際多中心大型臨床研究提示此類方案的緩解率為15% ～21%，中位生存期7.4～8.2個(gè)月，一年生存率為31% ～36%〔2〕。近年來，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)厄羅替尼對(duì)NSCLC患者表現(xiàn)出良好的效果，尤其是表皮生長因子受體(EGFR)19、21外顯子突變患者，副作用極少;而對(duì)EGFR野生型則效果極差。本研究對(duì)高齡老年晚期肺腺癌患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行個(gè)體化治療靶標(biāo)檢測(cè)，了解EGFR突變狀況，并觀察不同狀態(tài)患者一線TKI治療的效果。

1 材料與方法

1.1 一般情況 選擇本院2008年1月至2011年12月收集的39例晚期肺腺癌患者的腫瘤組織標(biāo)本作EGFR基因19、21外顯子突變檢測(cè)。另有40例未檢測(cè)EGFR基因的高齡(75歲以上)晚期肺腺癌患者分為未檢測(cè)靶向治療組和單藥化療組。

1.2 方法

1.2.1 EGFR突變分析 腫瘤組織基因DNA抽提采用QIAamp DNA Mini Kit(Qiagen，德國)。EGFR第19和31外顯子突變分析采用直接測(cè)序方法。外顯子19的正向引物(E19-F):5'-CATGTGGCACCATCTCACA-3';反向引物(E19-R):5'-CAGCTGCCAGACATGAGAA-3';擴(kuò)增21外顯子的正向引物(E21-F):5'-CCTCACAGCAGGGTCTTCTC-3'和反向引物(E21-R):5'-TGCCTCCTTCTGCATGGTA-3'。PCR產(chǎn)物用PCR Purification Kit(Qiagen，德國)純化。按照ABI公司提供的操作，使用Big Dye terminator v 3.1(USA)測(cè)序，采用ABI 3730測(cè)序儀。

1.2.2 個(gè)體化治療 所有EGFR突變高齡肺腺癌患者，一線治療選擇TKI藥物，為突變組;部分EGFR野生型肺腺癌患者，因年齡和意愿性原因，堅(jiān)持一線選擇厄羅替尼，為野生組。40例未檢測(cè)EGFR基因患者中有20例一線選擇厄羅替尼治療，為未檢測(cè)組;另有20例選擇吉西他濱單藥化療，作為單藥化療組。接受厄羅替尼治療的各組第1個(gè)月后評(píng)價(jià)療效，未進(jìn)展病例隨后每2個(gè)月評(píng)價(jià)一次，化療組吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8靜脈給藥，每3周重復(fù)。兩個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。各組一般情況見表1。

表1 入選病例基本狀況

1.2.3 療效評(píng)價(jià)

1.2.3.1 近期療效 按照實(shí)體瘤近期客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST):完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)?？陀^有效率(ORR)=CR+PR/總例數(shù) ×100%;疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。

1.2.3.2 無疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS) 是指患者隨機(jī)入組給藥時(shí)至任何有記錄的病變進(jìn)展之日的時(shí)間。自判定療效有效(CR和PR)或SD之日開始，每2個(gè)月定期隨訪1次，以觀察CR、PR或SD患者的PFS。

1.2.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按照美國國家癌癥研究所(NCI)公布的毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)第3版(CTCAE v3.0)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 EGFR突變 39例中EGFR突變者16例(41.0%)，E19缺失者9例，E21突變者7例。男性突變26.1%(6/23)，女性62.5%(10/16)，不同性別比較差異顯著(χ2=5.171，P=0.023)。吸煙者突變14.3%(2/14)，非吸煙56%(14/25)，是否吸煙組間比較，差異顯著(χ2=6.454，P=0.011)。

2.2 治療效果 各組療效比較見表2。

表2 各組療效比較(n)

2.3 不良反應(yīng) 高齡肺腺癌患者單藥化療出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低45%(9/20)，血小板降低35%(7/20)，其中3/4級(jí)分別都是10%(10/20)，而厄羅替尼治療則未見。皮疹較多見于單藥化療，發(fā)生率50.0%(24/48)，其中3/4級(jí)4.2%(2/48)。

2.4 預(yù)后隨訪 截至2011年12月31日，對(duì)病例進(jìn)行的隨訪跟蹤結(jié)果顯示，各組中位PFS(mPFS)和中位生存時(shí)間(mOS)比較見表3。

表3 四組mPFS和mOS比較

3 討論

易瑞沙泛亞洲研究(IPASS)〔3〕和厄洛替尼西班牙肺癌協(xié)作組(SLCG)研究〔4〕，確定了EGFR突變的NSCLC患者，應(yīng)用TKI藥物作為一線治療能取得較化療更好的療效，而EGFR野生型的NSCLC患者則療效不佳。高齡NSCLC患者，年老體弱，合并多種疾病，儲(chǔ)備能力差，多數(shù)接受TKI靶向治療的意愿性更強(qiáng)烈。由于同樣的原因，一般不容易獲得組織檢測(cè)EGFR突變，大多數(shù)往往是非選擇性 TKI治療〔5，6〕。

本研究結(jié)果顯示，EGFR突變者選擇靶向治療作為一線的療效優(yōu)于單藥化療組，與國內(nèi)外的研究結(jié)論相一致〔3，4，7〕。即便是EGFR野生型和未檢測(cè)的高齡肺腺癌患者，選用厄羅替尼作為一線方案，其療效與單藥化療比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且毒副作用低。本研究中EGFR野生型和未檢測(cè)的高齡肺腺癌患者均選用厄羅替尼，EGFR野生型有效病例全是女性和不吸煙者。

EGFR突變的高齡肺腺癌患者選用TKI作為一線方案，可以臨床獲益;野生型和未知突變高齡肺腺癌患者如選用厄羅替尼也可臨床受益。

1 National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology?Non-Small Cell Lung Cancer(Chinese Version)〔M〕.EMD，Scintific Communication Group，Beijing，2011:7-10.

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3 Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma〔J〕.N Engl J Med，2009;361(10):947-57.

4 Rosell R，Moran T，Queralt C，et al.Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2009;361(10):958-67.

5 Gridelli C，Perrone F，Cigolari S，et al.The MILES(Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study)phaseⅢtrial:gemcitabine+vinorelbine vs vinorelbine and vs gemcitabine in elderly advanced NSCLC patients(abstract 1230)〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2001;20:308.

6 Gridelli C，Perrone F，Gallo C，et al.Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:The Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study(eILES)phase Ⅲ randomized trial〔J〕.J Natl Cancer Inst，2003;95(5):362-72.

7 Wu YL，Zhong WZ，Li LY，et al.Epidermal growth factor receptor mutations and their correlation with gefitinib therapy in patients with non-small cell lung cancer:a meta-analysis based on updated individual patient data from six medical centers in mainland China〔J〕.J Thorac Oncol，2007;2(5):430-9.