碳酸鋰合并喹硫平治療雙相障礙抑郁發(fā)作的療效和安全性研究

蔣玉龍 吳志國 粟幼嵩 易正輝 王祖承 盧衛(wèi)紅▲

1.上海市閔行區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 201112；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030

雙相障礙是一類常見的、慢性的、易反復(fù)發(fā)作的心境障礙，其特點(diǎn)是躁狂（或輕躁狂）發(fā)作與抑郁發(fā)作反復(fù)間歇交替或循環(huán)的發(fā)作性病程，其患病率約為1.1%[1]。在雙相障礙的患者中，抑郁發(fā)作形式更為多見，是躁狂發(fā)作為起病者的10倍[2]，且抑郁發(fā)作的時間遠(yuǎn)高于雙相障礙躁狂發(fā)作[3]。與單相抑郁相比較，雙相障礙更易合并其他精神障礙及認(rèn)知功能損害，給家庭和社會帶來嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。對于雙相抑郁不合理的治療及可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)躁，故而對于它的有效治療一直以來是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)。

目前各國的診療常規(guī)都將心境穩(wěn)定劑作為雙相障礙抑郁發(fā)作的一個基本的治療用藥，其他第二代非典型抗精神病藥，如奧氮平、利培酮、齊拉西酮、喹硫平等，也具有心境穩(wěn)定的作用，可用于雙相情感障礙的急性期或維持治療[3-4]。其中喹硫平是副作用相對較輕的第二代抗精神病藥藥物，國外已有研究報道喹硫平聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療對雙相障礙的抑郁癥狀的有效性[5]，然而相關(guān)研究卻很少[6]。為進(jìn)一步在中國人群中探討碳酸鋰合并喹硫平治療雙相障礙抑郁發(fā)作療效和安全性，進(jìn)行隨機(jī)對照研究?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象來自2010年1月～2011年1月上海市精神衛(wèi)生中心門診和上海市閔行區(qū)精神衛(wèi)生中心患者，須符合：美國 《診斷與統(tǒng)計手冊：精神障礙》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV）中雙相障礙抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；漢密頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD-17）總分≥17分；楊氏躁狂量表（young mania rating scale，YMRS）≤12；年齡 18～60 歲，性別不限；初中及以上文化程度，有足夠的視聽水平以完成研究必需的檢查。共入組患者67例，將其隨機(jī)分為兩組，研究組（碳酸鋰合并喹硫平）37 例，其中，男 17 例，女 20 例；平均年齡（29.68 ±8.71）歲。 對照組（單用碳酸鋰）30例，其中，男14例，女16例；平均年齡（33.34 ±9.28）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重自殺企圖者或嚴(yán)重沖動行為者；②物質(zhì)濫用/依賴者；③妊娠或哺乳期婦女或計劃妊娠者；④近6個月內(nèi)使用過電抽搐或經(jīng)顱磁刺激治療者；⑤存在顯著影響患者目前精神狀態(tài)的DSM-Ⅳ-TR軸Ⅱ類疾?。ㄈ烁裾系K和精神發(fā)育遲滯）。疾病診斷由具有主治醫(yī)師以上資質(zhì)的研究醫(yī)師作出，并由另一名副主任醫(yī)師以上資質(zhì)的研究醫(yī)師進(jìn)行復(fù)核。

1.2 研究方法

本研究采用開放性設(shè)計，由篩選期、清洗期（2～5 d）和8周的碳酸鋰單藥治療或碳酸鋰合并喹硫平治療組成。入組后需逐步停用之前所有精神藥物2～3 d，之后才能開始接受研究藥物治療?；颊呷虢M后被隨機(jī)分為碳酸鋰合并喹硫平治療的研究組與單用碳酸鋰治療的對照組。研究者可根據(jù)患者病情需要調(diào)整劑量，標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量為研究組碳酸鋰750～1 500 mg/d，喹硫平200～600 mg/d；對照組碳酸鋰組為750～1 500 mg/d。療效滿意或患者不能耐受時均不再增加治療劑量。在8周的隨訪中，患者于基線期，第1、2、4、8周末接受一次訪談以隨訪其療效和安全性。研究結(jié)束后，研究者向患者及其法定監(jiān)護(hù)人提供下一步常規(guī)治療的建議。本研究可合并使用安坦，夜眠欠佳時可合并使用佐匹克隆類藥物，且所有合并用藥情況都已記錄在案，不能合并其他抗精神病藥物。所有入組患者均需簽署知情同意書。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

在治療前及治療后第 1、2、4、8周末評定 HAMD-17，采用副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評定不良反應(yīng)。療效評定指標(biāo)為HAMD-17 總分從基線至研究終點(diǎn)的減分率，并按照減分率的大小對預(yù)后進(jìn)行劃分，標(biāo)準(zhǔn)如下：痊愈，減分率大于或等于75%；顯效，減分率大于或等于50%小于75%；有效，減分率大于或等于25%；無效，減分率小于25%?？傆行?痊愈+顯效+有效。量表評估一致性檢驗的Kappa值為0.87。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布的采用t檢驗比較組間差異，不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗。對于計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗比較兩組間的差異。假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組脫落6例，共完成治療31例，脫落原因均為失訪，碳酸鋰平均劑量為（917 ±326）mg/d，喹硫平平均劑量為（447.6 ±115.9）mg/d，其中，痊愈 6 例，顯效 6 例，有效 8 例，無效11例，總有效率為64.5%。對照組脫落5例，共完成治療25例，脫落原因均為失訪，碳酸鋰平均劑量為（1 025 ±287）mg/d，其中，痊愈4例，顯效6例，有效6例，無效9例，總有效率為64.0%。兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組各時間點(diǎn)HAMD-17 評分結(jié)果比較

研究組和對照組相比，基線期和第1周末HAMD-17 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在治療后第2、4周研究組比對照組HAMD-17 評分降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在治療后第8周后研究組仍較對照組HAMD-17 評分降低更多，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組各時間點(diǎn)HAMD-17評分結(jié)果比較（±s，分）

表1 兩組各時間點(diǎn)HAMD-17評分結(jié)果比較（±s，分）

評估時間t值 P值對照組（n=25）HAMD-17 總分研究組（n=31）HAMD-17 總分基線期第1周末第2周末第4周末第8周末23.24 ±6.14 21.17 ±5.68 18.09 ±7.41 12.44 ±6.11 7.75 ±3.56 23.36 ±6.37 20.94 ±6.02 17.06 ±5.24 11.26 ±6.65 7.64 ±3.14 1.22 1.84 2.71 2.87 1.11 0.210 0.060 0.009 0.008 0.250

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

研究組主要不良反應(yīng)是食欲增加6例，靜坐不能4例，惡心嘔吐3例，頭痛2例，體重增加2例，錐體外系不良反應(yīng)1例。對照組主要不良反應(yīng)是震顫7例，惡心嘔吐6例，食欲增加4例，失眠4例等。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

3 討論

雙相障礙抑郁發(fā)作的患者社會功能受害明顯，并有很高的自殺風(fēng)險，因此需要盡快控制癥狀，而快速有效的藥物干預(yù)是關(guān)鍵[7]。有研究發(fā)現(xiàn)雙相障礙抑郁發(fā)作患者可能存在多巴胺的功能缺陷[8]，而5-羥色胺（5-HT）2A下調(diào)又可能與改善抑郁情緒和行為有關(guān)[9-10]。而喹硫平對多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有相互作用，也是對于5-HT 2A及多巴胺受體有作用。在腦中喹硫平對5-HT 2A受體具有高度親和力，且大于對腦中多巴胺D1 和多巴胺D2 受體的親和力。另外雙相情感障礙患者也可能存在神經(jīng)可塑性的下降以及記憶、注意、執(zhí)行功能上的缺陷[11]，而喹硫平可能具有的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)[12]。

國外已有研究顯示，喹硫平合并心境穩(wěn)定劑與安慰劑合并心境穩(wěn)定劑均能顯著改善抑郁癥狀，然而對于治療雙相障礙抑郁發(fā)作的總體療效結(jié)果并不一致[6-7]。而國內(nèi)則鮮有類似報道。本研究結(jié)果顯示碳酸鋰合并喹硫平改善雙相情感障礙患者的抑郁癥狀較單用碳酸鋰起效快，在第2周即開始有顯著性差異，持續(xù)到第4周末，這可能與上述所講到的喹硫平調(diào)節(jié)多巴胺、5-HT神經(jīng)遞質(zhì)及腦保護(hù)作用等因素共同作用有關(guān)。然而在第8周末碳酸鋰合并喹硫平組和單用碳酸鋰組相比，兩者改善雙相情感障礙患者的抑郁癥狀并沒有顯著差異，總體療效相當(dāng)，提示合并喹硫平治療能夠有效的縮短急性期病程，提高藥物作用速度，但隨著時間的推移，至少到第8周，總體療效是相當(dāng)?shù)摹?/p>

在安全性方面，本研究顯示研究組與對照相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，單用碳酸鋰更常見的副作用是鋰鹽常見的副作用震顫及惡心嘔吐，而在喹硫平合并碳酸鋰治療組中此類副作用較少，原因可能是合并治療時碳酸鋰的治療劑量低于單用碳酸鋰治療的治療計量，從而減少了鋰鹽中毒的可能性。合并治療常見的副作用是體重增加和靜坐不能，更可能是喹硫平引起的副作用，然而其中其體重增加需值得注意，因為有研究顯示，區(qū)分第二代抗精神病藥所致體重增加的短期還是長期可能是非常重要，體重增加是由不同因素相互作用所致，既和藥物對不同受體的親和力、和體重增加的量效關(guān)系有關(guān)，又和個體性別、年齡、生活習(xí)慣、基因易感性、發(fā)病前的體重等有關(guān)[13]。

雙相障礙易于復(fù)發(fā)和慢性化，多數(shù)患者的抑郁發(fā)作持續(xù)時間、發(fā)作頻率多于躁狂發(fā)作，預(yù)防復(fù)發(fā)是治療關(guān)鍵[2-3,14]。本研究證實了喹硫平合并碳酸鋰治療能加快了雙相抑郁急性期治療療效，但最終與單用碳酸鋰治療相比療效相當(dāng)。本研究存在一些不足之處，研究時間較短僅為8周，還不能明確喹硫平合并碳酸鋰對于雙相障礙抑郁發(fā)作的遠(yuǎn)期療效，所以對于其維持期遠(yuǎn)期療效尚需進(jìn)一步證實。本研究顯示，在研究結(jié)點(diǎn)兩組HAMD-17 評分均分在7 以上，說明8周治療時間可能還不足以使患者的臨床癥狀完全消除，提示需要進(jìn)一步的長期隨訪研究以證明本研究之結(jié)論。另外，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行多中心的研究，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行雙盲對照研究驗證本研究結(jié)果。

總之，與單用碳酸鋰治療相比較，碳酸鋰合并喹硫平治療雙相障礙抑郁發(fā)作急性期療效快，但最終療效與單用碳酸鋰治療相當(dāng)，并未見明顯增加的不良反應(yīng)。

[1] Merikangas KR，Akiskal HS，Angst J，et al.Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the national comorbidity survey replication[J].Arch Gen Psychiatry，2007，64（5）：543-552.

[2] Benazzi F.The relationship of major depressive disorder to bipolar disorder：continuous or discontinuous[J].Curr Psychiatry Rep，2005，7（6）：462-470.

[3] Post RM.The impact of bipolar depression[J].J Clin Psychiatry，2005，66（suppl 5）：5-10.

[4] Yatham LN，Kennedy SH，Schaffer A.Canadian network for mood and anxiety treatments（CANMAT） and international society for bipolar disorders （ISBD） collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder：update 2009 [J].Bipolar Disord，2009，11（3）：225-255.

[5] Altamura AC，Mundo E，Dell'Osso B，et al.Calabrese JR.Quetiapine and classical mood stabilizers in the long-term treatment of Bipolar Disorder：a 4-year follow-up naturalistic study [J].J Affect Disord，2008，110（1-2）：135-141.

[6] Ketter TA.Monotherapy versus combined treatment with second-generation antipsychotics in bipolar disorder [J].J Clin Psychiatry，2008，69（Suppl 5）：9-15.

[7] Oral ET，Vahip S.Bipolar depression：an overview [J].IDrugs，2004，7（9）：846-850.

[8] Yatham LN，Goldstein JM，Vieta E，et al.Atypical antipsychotics in bipolar depression：potential mechanisms of action [J].J Clin Psychiatry，2005，66（Suppl 5）：40-48.

[9] Keck PE，McElroy SL.Bipolar disorder，obesity and pharmacotherapyassociated weight gain[J].J Clin Psychiatry，2003，64（12）：1426-1435.

[10] Calabrese JR，Elhaj O，Gajwani P，et al.Clinical highlights in bipolar depression：focus on atypical antipsychotics [J].J Clin Psychiatry，2005，66（Suppl 5）：26-33.

[11] Miskowiak KW，Vinberg M，Harmer CJ，et al.Effects of erythropoietin on depressive symptoms and neurocognitive deficits in depression and bipolar disorder[J].Trials，2010，13（11）：97.

[12] Pini S，Abelli M，Cassano GB.The role of quetiapine in the treatment of bipolar disorder[J].Expert Opin Pharmacother，2006，7（7）：929-940.

[13] Gentile S.Long-term treatment with atypical antipsychotics and the risk of weight gain：a literature analysis[J].Drug Saf，2006，29（4）：303-319.

[14] Thase ME，Jonas A，Khan A，et al.Aripiprazole monotherapy in nonpsychotic bipolar I depression：results of 2 randomized，placebo-controlled studies[J].J Clin Psychopharmacol，2008，28（1）：13-20.