類黃酮化合物防治動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

劉連亮，吳曉琴，張 英

浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院，杭州 310029

類黃酮化合物防治動脈粥樣硬化的研究進(jìn)展

劉連亮，吳曉琴，張 英*

浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院，杭州 310029

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)可導(dǎo)致一系列心腦血管疾病，如冠心病和中風(fēng)等，嚴(yán)重威脅人們的健康。在AS早期病變中，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)的氧化修飾起著關(guān)鍵作用。已知類黃酮化合物是優(yōu)良的活性氧自由基清除劑和生物抗氧化劑。類黃酮化合物能防止LDL-c的氧化修飾，主要通過:清除自由基;螯合金屬離子;保護(hù)內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化狀態(tài)起作用。在AS發(fā)病過程中伴隨炎癥，類黃酮化合物有抗炎和抗血小板凝集的作用，進(jìn)而抑制炎癥因子的生成。不同種類的類黃酮化合物結(jié)構(gòu)差異對AS作用有著明顯差異，存在特定的構(gòu)效關(guān)系。本文就植物類黃酮化合物防治AS的機(jī)理進(jìn)展做一綜述。

類黃酮化合物;動脈粥樣硬化;低密度脂蛋白膽固醇;氧化修飾;抗炎

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的主要病變特征為內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，并伴有平滑肌細(xì)胞和纖維基質(zhì)成分的增殖，逐步發(fā)展形成動脈粥樣硬化性斑塊(atherosclerotic plaque)。AS可由多種因素誘發(fā)，如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、抽煙等，至今其發(fā)病機(jī)理與過程仍不十分清楚。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，攝入富含類黃酮化合物的食物，有助于降低心腦血管疾病的發(fā)生［1-3］。生物化學(xué)、流行病學(xué)和細(xì)胞培養(yǎng)的研究表明，一些無法解釋的心血管疾病的發(fā)病原因可能與膳食中具有抗氧化活性的微量營養(yǎng)素的攝入不足有關(guān)。

黃酮類化合物，又稱類黃酮化合物或類黃酮，系色原烷或色原酮的衍生物，基本骨架為C6-C3-C6結(jié)構(gòu)，即由兩個(gè)芳香環(huán)A和B，通過中央三碳鏈相互連結(jié)而成的一系列化合物。天然的類黃酮以結(jié)合態(tài)(黃酮苷)或自由態(tài)(黃酮苷元)廣泛存在于蔬菜、水果和藥用植物中，幾乎在A、B環(huán)上均有取代基，按結(jié)構(gòu)可分為:黃酮(flavones)(如芹菜素、木犀草素)，黃酮醇(flavonols)(如槲皮素、山奈酚、楊梅素、蘆丁、高良姜素)，黃烷酮(flavanones)(如柚皮素，桔皮素)，黃烷醇(flavanols)(如兒茶素、表兒茶素)，異黃酮(isoflavones)(如大豆苷元、染料木素)，花色苷(anthocyanins)(如花青素)，查爾酮(chalcones)和雙黃酮類(biflavonoids)等。類黃酮可以是苷元和糖苷型，除O-糖苷類黃酮外，尚有C-糖苷類黃酮［4］。類黃酮因具有多種生理活性:清除體內(nèi)自由基，降低膜脂質(zhì)過氧化，抗血小板黏附聚集活性，防止動脈硬化和栓塞等，而備受關(guān)注。

1 AS與LDL-c的氧化修飾

關(guān)于AS的發(fā)病機(jī)制，主要有慢性炎癥反應(yīng)學(xué)說及脂代謝紊亂學(xué)說［5］。AS的早期病變中，高膽固醇血癥起著啟動作用，低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-c)氧化修飾在AS中起著關(guān)鍵作用［6］，炎癥反應(yīng)和脂代謝紊亂相互影響，共同參與并促進(jìn)了AS的發(fā)病進(jìn)程［7］。

LDL-c是運(yùn)送膽固醇的主要載體，由富含膽固醇酯的核、載脂蛋白B(apoB)及磷脂外殼組成。血脂代謝紊亂，尤其是LDL-c水平升高使血管內(nèi)皮下LDL-c的氧化修飾加劇，并且在LDL-c氧化修飾過程中形成的溶血磷脂酸能與細(xì)胞膜上相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞骨架纖維收縮，增加內(nèi)皮的通透性，使血液中的LDL-c易于透過而沉積于內(nèi)皮下間隙，增加了氧化型LDL-c(oxidized LDL-c，OxLDL-c)的產(chǎn)生。OxLDL-c可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)，使單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集到病灶部位，并且向內(nèi)皮下遷移［8］。同時(shí)OxLDL-c可刺激單核和巨噬細(xì)胞高表達(dá)清道夫受體CD36，從而使其大量吞噬OxLDL-c，形成泡沫細(xì)胞。堆積成的脂肪條紋然后發(fā)展成為更復(fù)雜的動脈粥樣斑塊，其壞死核心載有高度豐富的血栓血脂，表面覆蓋纖維帽［9］。隨著病程的發(fā)展，白細(xì)胞黏附促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定，使纖維帽變薄，動脈粥樣斑塊破裂，隨后的血栓形成導(dǎo)致心肌梗塞或中風(fēng)［10］。

2 類黃酮化合物防治AS的作用機(jī)制

2.1 抑制LDL-c的氧化修飾

類黃酮化合物抑制LDL-c的氧化修飾，防治AS，可能通過以下幾種方式發(fā)揮作用。

2.1.1 清除自由基

自由基是游離存在的帶有不配對電子的分子、原子或原子團(tuán)。活性氧(ROS)是一類由氧形成、并在分子組成上含有氧且化學(xué)性質(zhì)比氧自身活潑的物質(zhì)的總稱。自由基介導(dǎo)ROS的生成主要通過Fenton反應(yīng)和Haber-weiss反應(yīng)完成。ROS包括超氧陰離子()、單線態(tài)氧(1O2)、過氧化氫(H2O2)和羥自由基(-OH)及一氧化氮(NO)和過氧亞硝酸根(ONOO-)等，其中后兩者因分子中含氮又稱為活性氮(RNS)。RNS是NO及其生物體內(nèi)繼發(fā)產(chǎn)物的統(tǒng)稱。RNS既有自由基相關(guān)屬性和作用，也有血管松弛作用，所以RNS可能有別于 ROS的生物學(xué)性質(zhì)［11］。NO可與O2反應(yīng)生成NO2，并由NO2繼發(fā)性地產(chǎn)生其他形式的RNS。NO可與生物系統(tǒng)中O-·2和脂質(zhì)過氧化自由基(LOO·)等反應(yīng)，影響ROS的代謝，抑制多種酶的活性，被認(rèn)為是重要的反應(yīng)自由基［12］。

NO由 NO合成酶(NOS)家族合成，在氧和NADPH存在下，NOS催化L-精氨酸轉(zhuǎn)化為NO和L-瓜氨酸。NOS有兩種亞型:結(jié)構(gòu)型NOS，在內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元中首先被描述，分別稱為 eNOS和nNOS，為鈣離子依賴性NOS，由生理濃度的Ca2+通過與鈣調(diào)蛋白結(jié)合到酶的活性結(jié)構(gòu)域激活酶活性促進(jìn)NO合成;誘導(dǎo)型NOS(iNOS)，在病理?xiàng)l件下如炎癥刺激時(shí)，可不依賴鈣離子而合成大量NO。因此，NO可在保護(hù)心肌、松弛平滑肌、調(diào)節(jié)血壓等的生理過程中，升高環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，進(jìn)而使血管擴(kuò)張和血小板抑制，從而作為一個(gè)重要的生物氧化信號分子發(fā)揮作用。此外，NO還可直接結(jié)合某些通道發(fā)揮作用，如在血管平滑肌細(xì)胞膜上，NO可直接激活鈣依賴的鉀通道。H2O2雖非自由基，但是H2O2通過Fenton反應(yīng)被過渡態(tài)金屬離子或O-·2還原，并能產(chǎn)生OH-［13］。

2.1.2 螯合金屬離子

一些類黃酮化合物抗氧化劑還可通過螯合過渡態(tài)金屬離子，如Fe2+、Cu2+起抗氧化作用。Fe2+參與Fenton反應(yīng)生成-OH，而Fenton反應(yīng)的產(chǎn)物-OH是脂肪自動氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的誘因。LDL-c中不飽和脂肪酸被氧化后的脂質(zhì)過氧化物，進(jìn)一步降解成小分子的醛、酮等有害物質(zhì)。槲皮素、山奈酚、蘆丁等B環(huán)上的3'，4'-雙羥基結(jié)構(gòu)對螯合金屬離子非常重要，槲皮素、山奈酚C環(huán)3-羥基結(jié)構(gòu)提高了螯合能力，從而顯著抑制銅離子誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化。Filipe等［20］證實(shí)了羥基結(jié)構(gòu)螯合金屬離子與抗氧化之間的關(guān)系，類黃酮物質(zhì)染料木素與黃豆苷元能抑制Cu2+誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，而幾乎沒有螯合能力的柚皮苷則不表現(xiàn)抗氧化活性。

類黃酮化合物結(jié)合金屬后形成類黃酮復(fù)合物，可能比母核具有更強(qiáng)的清除自由基的能力。蘆丁、二氫槲皮素和表兒茶素與Fe2+、Cu2+、Fe3+、Zn2+復(fù)合物比黃酮單體清除自由基更有效，原因可能在于類黃酮復(fù)合物形成新的配合中心，保護(hù)紅血細(xì)胞，降低石棉刺激引起的氧化損傷［21］。槲皮素、蘆丁、高良姜素、兒茶素等形成類黃酮復(fù)合物后比母核黃酮清除DPPH自由基更有效［22］。Afanas'ev等發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)e2+、Cu2+與蘆丁形成的類黃酮復(fù)合物可有效清除體內(nèi)和體外的自由基，這些類黃酮復(fù)合物可使大鼠肝微粒體和大鼠腹腔巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生氧自由基的黃嘌呤氧化酶活性顯著降低［23］。

2.1.3 保護(hù)內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化狀態(tài)

親水性的抗氧化劑，例如抗壞血酸(Vc)、谷胱甘肽(GSH)，顯示出氧化應(yīng)激防御作用，保護(hù)脂溶性抗氧化劑如輔酶Q和VE被氧化。在這種網(wǎng)絡(luò)中，黃酮類化合物作為中間抗氧化劑，保護(hù)脂溶性抗氧化劑和親水抗氧化劑［24，25］。GSH可直接清除自由基，類黃酮化合物可再生GSH。許多類黃酮化合物抗氧化活性強(qiáng)于VE和Vc，某種程度上可以保護(hù)其他抗氧化劑［26］。

研究發(fā)現(xiàn)槲皮素、桑色素以及包含多種類黃酮化合物的山楂提取物和竹葉提取物等均可抑制LDL-c氧化。Negre-SA等發(fā)現(xiàn)Ox-LDL的一些氧化型脂質(zhì)片段可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，槲皮素等可抑制這種細(xì)胞毒性，其保護(hù)作用發(fā)生于細(xì)胞水平，機(jī)制不明確。Da Silva EL［27］，Zhang Z［28］等研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可向VE自由基提供一個(gè)氫原子，使之恢復(fù)抗氧化活性，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化狀態(tài)。Luo等［29］研究表明，富含類黃酮化合物的山楂提取物可顯著提高自由基清除率，并抑制LDL-c氧化。Hu等［16］在體外使用CuCl2溶液誘導(dǎo)人類血清LDL-c的氧化反應(yīng)，分別用熒光法、凝膠電泳法和紫外檢測法來評價(jià)竹葉黃酮防止LDL-c氧化的作用。體系中，Cu2+的存在促使LDL-c氧化，而竹葉黃酮能顯著抑制體外脂蛋白氧化模型中熒光產(chǎn)物和共軛雙烯的形成，降低脂蛋白凝膠電泳遷移率，并呈劑量依賴關(guān)系。然而，最新研究表明［30］，服用VA、VC、VE、葉酸、尼克酸、β-胡蘿卜素、硒、鋅等抗氧化補(bǔ)充劑在防治動脈粥樣硬化疾病方面，與劑量沒有正相關(guān)。

類黃酮化合物也可與LDL中的脂蛋白直接結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞抗氧化狀態(tài)。二乙基對硝基苯磷酸酯酶(paraoxonase，PON)是一種高密度脂蛋白相關(guān)酯酶，通過水解脂過氧化物能夠清除Ox-LDL;而Ox-LDL則能氧化PON的活性巰基使之滅活。Aviram等［31］發(fā)現(xiàn)類黃酮化合物與 LDL中的脂蛋白結(jié)合后，可通過抑制Ox-LDL的形成及清除LDL脂質(zhì)氧化產(chǎn)物保護(hù)PON，從而與PON協(xié)同發(fā)揮抗氧化活性。

2.2 抗炎作用，抑制與AS相關(guān)炎性因子產(chǎn)生

類黃酮化合物在AS中，調(diào)節(jié)免疫功能，減少前炎癥細(xì)胞因子。可可黃烷醇及槲皮素等類黃酮化合物作用機(jī)制之一是參與抑制類二十烷酸酶途徑，抑制磷脂酶A2及環(huán)氧合酶和脂氧合酶(lipoxygenase，LO)，從而進(jìn)一步限制了炎癥因子如前列腺素E2(prostaglandinE2，PGE2)和白三烯(LTB4)等的產(chǎn)生［32］。

15-LO等參與LDL-c的氧化修飾，促進(jìn)粥樣斑塊早期形成。抑制15-LO可以減輕炎癥，抑制脂氧合酶功能。Silva等［33］通過體外試驗(yàn)證實(shí)，槲皮素及其單糖類衍生物及表兒茶素可以抑制15-LO的活性。推測其機(jī)理可能為螯合酶分子中含有的三價(jià)鐵離子或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)抗氧化狀態(tài)間接抑制15-LO，從而發(fā)揮作用。

干擾素-γ刺激內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1，可上調(diào)巨噬細(xì)胞表面脂蛋白受體，而TNF-α等可以降低脂代謝中脂蛋白酶表達(dá)。類黃酮化合物可以抑制前炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α，IL-1β，IL-6和干擾素-γ，以及趨化因子，從而起到抗炎作用［34］。Sato M等［35］研究表明，低濃度葡萄籽提取物能夠抑制激動劑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1的表達(dá)，控制慢性炎癥中的細(xì)胞粘附。

核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor NF-КB，NF-КB)是參與免疫和炎癥反應(yīng)的許多基因的多效性調(diào)節(jié)基因，其抑制因子是 IКB。IКB激酶可使IКB磷酸化失活，從而啟動NF-КB系統(tǒng)。目前NF-КB抑制劑已成為良好的治療心腦血管疾病的靶點(diǎn)之一［36］。在AS發(fā)病進(jìn)程中，ROS和炎癥密不可分，類黃酮化合物可能通過降低細(xì)胞內(nèi)ROS抑制NF-КB，抑制炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，減輕動脈硬化部位的損傷進(jìn)而影響炎癥進(jìn)程［37］。

2.3 抗血小板凝集

正常血小板功能包括:活化、黏附、聚集和分泌四種功能。血小板在刺激因素如凝血酶、血栓素A2、腎上腺素等作用下，血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa可結(jié)合纖維蛋白原，促進(jìn)血小板聚集，致血栓形成和纖維蛋白沉積，而且活化的血小板可釋放生長因子，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞遷移和增殖［38］。故抑制血小板活化在AS防治中至關(guān)重要。類黃酮化合物可抑制血小板聚集及血小板活性因子的合成。竹葉黃酮抗家兔血小板凝集的體外實(shí)驗(yàn)中，中劑量(200 mg/kg)及高劑量(400 mg/kg)均有抗血小板聚集作用，且強(qiáng)于復(fù)方丹參片組(100 mg/kg)［39］。另有研究表明，服用可可提取物(897 mg黃烷醇)2 h后，可與阿司匹林(81 mg)等效抑制血小板凝集［40］。Freedman JE等［41］研究表明，體外實(shí)驗(yàn)和口服富含花青素、原花青素的葡萄汁均能抑制血小板凝集，增加血小板關(guān)聯(lián)的NO釋放，減少過氧化物的產(chǎn)生。

3 類黃酮化合物構(gòu)效關(guān)系對AS的作用差異

類黃酮化合物的結(jié)構(gòu)差異在AS中作用差異較大，因此研究類黃酮化合物的構(gòu)效關(guān)系，比只關(guān)注其含量更有意義。類黃酮化合物的抗氧化性質(zhì)與其結(jié)構(gòu)中A、B環(huán)上的取代基團(tuán)和酚羥基密切聯(lián)系:隨著苯環(huán)上羥基數(shù)目的增加，類黃酮化合物抑制O-·2的能力增強(qiáng)，同時(shí)C環(huán)中C2-C3雙鍵和B環(huán)中鄰二羥基(3，4-二羥基)是清除O-·2的主要活性部位［42］，并且B環(huán)上的-OH是不同種類的類黃酮化合物清除ROS的決定性因素［43-44］。

研究比較楊梅素(myricetin，M)、槲皮素(quercetin，Q)、山萘酚(kaempferol，K)和高良姜素(galangin，G)(見圖1)對靜脈內(nèi)皮細(xì)潛在的抗血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞粘附的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，黃酮B-環(huán)-OH數(shù)目越多對血管內(nèi)皮細(xì)胞毒性越低，LD50分別為M(100 μmol/L)＞Q(50 μmol/L)＞K(20 μmol/L)＞G(10 μmol/L)。在無細(xì)胞體系中其抗氧化活性順序?yàn)镸 =Q＞K=G，這與它們B環(huán)B環(huán)上的-OH數(shù)依次3、2、1、0遞減相對應(yīng)［45］。

圖1 楊梅素、槲皮素、山萘酚和高良姜素結(jié)構(gòu)圖Fig.1 The structure of myricetin，quercetin，kaempferol and galangin

此外，類黃酮化合物糖苷的抗氧化活性還與糖基的性質(zhì)有關(guān):二糖苷因?yàn)?位的糖基不易水解，活性不如單糖苷;同一苷元形成的不同糖苷的活性也有所不同，如槲皮素-3-鼠李糖苷在脂中溶解度大于槲皮素-3-葡萄糖，因此活性大。此外影響類黃酮化合物抗氧化活性的因素，還取決于其有效濃度及與其他天然抗氧化劑或化合物的協(xié)同或拮抗作用等。

4 討論

血管內(nèi)皮具有高度的代謝和分泌活性，能對血液中的炎性信號、激素水平、壓力等信息通過釋放活性物質(zhì)作出反應(yīng)。正常生理狀態(tài)下二者保持平衡，一旦內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷或內(nèi)皮功能障礙，則會導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生?？寡趸瘎┑闹饕蝿?wù)是維持氧化還原平衡。ROS形成過程中的氧化應(yīng)激損害正常細(xì)胞的功能，導(dǎo)致AS或其他組織惡性增長。然而，低濃度H2O2參與細(xì)胞信號和激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)啟動細(xì)胞的生長。NO在保護(hù)心肌、松弛平滑肌、調(diào)節(jié)血壓等的生理過程中，升高環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，進(jìn)而使血管擴(kuò)張和血小板抑制，從而作為一個(gè)重要的生物氧化信號分子發(fā)揮作用?？寡趸瘎┖蚔C和VE類似，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長，但也可影響MAPK，抑制平滑肌細(xì)胞生長［46］。類黃酮化合物，尤其是異黃酮，因?yàn)樵诮Y(jié)構(gòu)上與雌激素相似，具有類雌激素或抗類雌激素的生理作用，能與雌激素受體競爭性結(jié)合，調(diào)節(jié)其活性［47］。因此過量或不當(dāng)?shù)臄z食黃酮類化合物，會導(dǎo)致人體內(nèi)激素代謝及內(nèi)分泌的混亂，從而產(chǎn)生各種不良后果。因此，合適的抗氧化劑劑量，以維持體內(nèi)的氧化還原平衡狀態(tài)非常重要。

5 展望

類黃酮化合物可以防治AS，這主要是由其抑制LDL氧化修飾、抗炎作用和抗血小板凝集等多方面作用的結(jié)果。同時(shí)不同種類的類黃酮化合物存在一定的構(gòu)效關(guān)系，存在一定的有效濃度及與其他天然抗氧化劑或化合物的協(xié)同或拮抗作用等。Celik T［48］發(fā)現(xiàn)，健康人群在青春發(fā)育期因?yàn)檠鼑腕w重的增加而導(dǎo)致的向心性肥胖是預(yù)測早期AS的最強(qiáng)的標(biāo)志。然而針對這些人群，超聲波測量脂肪層無法提供更多的資料。因此，早期預(yù)防AS以降低心腦血管的發(fā)生非常重要。保持良好的生活習(xí)慣，適當(dāng)食用富含類黃酮化合物的食物和膳食補(bǔ)充劑，可以降低AS的發(fā)病。本實(shí)驗(yàn)室前期大量研究［15-19］表明，竹葉黃酮在抗自由基、抗氧化、降低血脂和血膽固醇、調(diào)節(jié)免疫等方面效果顯著，有著良好的研究前景。其在體內(nèi)的信號通路和作用途徑需要我們進(jìn)一步研究和探討。

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Research Advances in Mechanism of Flavonoids against Atherosclerosis

LIU Lian-liang，WU Xiao-qin，ZHANG Ying*
College of Biosystems Engineering and Food Science，Zhejiang University，Hangzhou 310029，China

Atherosclerosis leads to various problems including coronary artery heart disease and stroke which seriously threats to health.The oxidative modification of low density lipoprotein-cholesterol(LDL-c)is considered to be a key factor to atherosclerosis in early lesion.Antioxidants，such as flavonoids，thus become potential anti-atherosclerosis agents for their function as excellent oxygen free radical scavengers and lipoprotein oxidation inhibitors.They prevent LDL-c from oxidative modification and decrease oxidative stress through the following mechanisms:Free-radical scavenging，metal ions chelating，endogenous antioxidant protection and cellular antioxidant modification.The pathogenesis of atherosclerosis is accompanied by inflammation and flavonoids have the ability to work against inflammation and platelet aggregation.There are some quantitative structure-activity relationships(QSAR)about different types of flavonoids to atherosclerosis.This paper summarized the advances in the mechanisms of flavonoids against atherosclerosis.

flavonoids;atherosclerosis;LDL-c;oxidative modification;anti-inflammation

R284.2

A

1001-6880(2012)05-0708-06

2010-08-02 接受日期:2011-04-16

浙江省竹產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(2009R50030)

*通訊作者 Tel:86-571-86981388，E-mail:yzhang@zju.edu.cn