貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌25例分析

趙肖 王孟昭 張力 李龍蕓 鐘巍

貝伐珠單抗是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體，通過抑制血管生成抑制腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)非鱗非小細(xì)胞肺癌（non-squamous non-small cell lung cancer, NSNSCLC）、結(jié)腸癌、乳腺癌和腎細(xì)胞癌等有較好療效。國(guó)外研究[1-4]報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療NSNSCLC可以使患者的中位生存時(shí)間超過12個(gè)月。美國(guó)食品藥品監(jiān)督局已批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑用于晚期NSNSCLC的一線治療。但在國(guó)內(nèi)貝伐珠單抗對(duì)于非小細(xì)胞肺癌并沒有適應(yīng)癥，其在中國(guó)患者中的療效和安全性都需進(jìn)一步驗(yàn)證。SAiL（MO19390） 研究是一項(xiàng)開放性、國(guó)際多中心、單組的IV期臨床試驗(yàn)，主要目的在于評(píng)價(jià)一線使用貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的治療在臨床上的安全性[5]。本研究25例患者來自SAiL研究中心入組SAiL試驗(yàn)的患者。本文總結(jié)了北京協(xié)和醫(yī)院使用貝伐珠單抗治療NSCLC患者的安全性和療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 所有患者均來自本研究中心2007年8月-2008年2月入組SAiL試驗(yàn)的患者。該研究在北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)的監(jiān)督下進(jìn)行。

入組標(biāo)準(zhǔn)（參照SAiL試驗(yàn)）如下：≥18歲；簽署書面知情同意書；均有細(xì)胞學(xué)和/或組織學(xué)證實(shí)為NSNSCLC（僅有痰細(xì)胞學(xué)者除外）；臨床分期為IIIb期或IV期；ECOG PS評(píng)分為0分-1分；預(yù)期壽命≥12周。其它條件包括有充足的骨髓功能（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L，血紅蛋白＞10 g/L）；肝功能（總膽紅素＜1.0倍正常上限，谷丙轉(zhuǎn)氨酶＜1.5倍正常上限，谷草轉(zhuǎn)氨酶＜1.5倍正常上限）；腎功能（血清肌苷水平＜1.5 mg/dL，尿素氮＜20 mg/dL）。

排除標(biāo)準(zhǔn)包括：鱗癌細(xì)胞為主的非小細(xì)胞和小細(xì)胞混合癌或腺鱗混合癌；有咳血史，定義為在入組前3個(gè)月內(nèi)至少咳出鮮血2 mL/d；影像學(xué)檢查顯示有重要血管侵犯的證據(jù)或病灶有空洞形成；未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；在入組前28天之內(nèi)曾行大手術(shù)，或在研究期間預(yù)計(jì)需要進(jìn)行大手術(shù)；在貝伐珠單抗滴注前24 h之內(nèi)進(jìn)行小手術(shù)；未治愈的傷口、活動(dòng)性消化道潰瘍或骨折；在入組前6個(gè)月之內(nèi)曾有腹部瘺管、胃腸道穿孔或腹腔內(nèi)膿腫病史；目前或近來（貝伐珠單抗第1次給藥10天之內(nèi)）采用阿司匹林（＞325 mg/d）或全劑量口服或腸外給予抗凝藥；具有遺傳性出血體質(zhì)或凝血障礙的證據(jù)；未控制的高血壓；需要在研究期間采用研究藥物治療的有臨床意義的心臟病。

表 1 患者臨床特征及與SAiL試驗(yàn)總體人群的比較Tab 1 Characteristics of the 25 patients and general population in SAiL trial

1.2 試驗(yàn)方法 患者接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，紫杉醇劑量為175 mg/m2，第1天，卡鉑AUC=6，第1天，21天為一個(gè)療程。每周期第1天給予貝伐珠單抗15 mg/kg。貝伐珠單抗具體方案為溶解于100 mL生理鹽水中，第1次輸注90 min，第2次60 min，以后每次30 min。化療最多6個(gè)療程，如果化療結(jié)束后疾病未出現(xiàn)進(jìn)展，則繼續(xù)使用貝伐珠單抗直至出現(xiàn)不能耐受的毒性、疾病進(jìn)展或死亡時(shí)停用。

入組前21天內(nèi)收集病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿液分析、肝腎功能）、心電圖、胸部CT、腹部B超、頭部CT或MRI、骨核素掃描，作為基線值。21天為1個(gè)治療周期，每6周評(píng)價(jià)療效。評(píng)價(jià)療效包括所有的陽性病灶。

本研究主要目的為評(píng)估貝伐珠單抗與紫杉醇+卡鉑（PC）方案一線聯(lián)合治療NSNSCLC的安全性。記錄所有的不良事件，根據(jù)NIH CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。次要目的為評(píng)估療效：客觀有效率（objective response rate, ORR）、癥狀緩解情況、疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）和總生存期（overall survival, OS）?？陀^療效評(píng)價(jià)根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。中位OS和中位TTP采用Kaplan-Meier方法計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究收集了2007年8月-2008年2月于北京協(xié)和醫(yī)院入組SAiL試驗(yàn)的25例患者。平均年齡為61.6歲（43歲-72歲），＜60歲13例，≥60歲12例；平均體重為66.7 kg（43 kg-84 kg）；男14例，女11例；IIIb期7例，IV期18例；ECOG PS評(píng)分0分16例，1分9例；吸煙者11例，不吸煙者14例。患者臨床特征及與SAiL試驗(yàn)整體基線人群的比較見表1。

表 2 發(fā)生率大于3%的不良反應(yīng)Tab 2 Number (%) of patients who had an adverse event with incidence ＞3%

2.2 不良反應(yīng) 最常見的不良反應(yīng)為脫發(fā)、外周神經(jīng)病變、皮疹、蛋白尿、惡心/嘔吐、乏力、肌肉酸痛、鼻粘膜出血和高血壓。所有不良反應(yīng)均為1級(jí)-3級(jí)，未見3級(jí)以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)。5例（20%）患者出現(xiàn)了達(dá)到3級(jí)的不良反應(yīng)，其中脫發(fā)（4%）、外周神經(jīng)病變（8%）、乏力（8%）、惡心/嘔吐（4%）和肌肉酸痛（4%）。常見的不良反應(yīng)見表2。

其它少見的不良反應(yīng)包括氣胸2例，1例在合并化療2個(gè)療程后出現(xiàn)，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（partial remission,PR），經(jīng)過保守治療近1個(gè)月后好轉(zhuǎn)，此后完成6個(gè)療程化療并在化療結(jié)束后使用貝伐珠單抗達(dá)9個(gè)月；另外1例在完成化療后單獨(dú)使用貝伐珠單抗10個(gè)月后出現(xiàn)?？┭?例，為2個(gè)療程后出現(xiàn)，少量咯血，療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），患者終止了貝伐珠單抗治療，繼續(xù)單用化療。嗜酸性粒細(xì)胞升高1例，最高計(jì)數(shù)達(dá)到4×109/L，使用強(qiáng)的松后降至正常。急性腎功能衰竭1例，化療2個(gè)療程后出現(xiàn)，療效評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展（progressive disease, PD），經(jīng)過血液透析后腎功能恢復(fù)，此后改服吉非替尼。

2.3 療效 25例患者的客觀療效中PR 17例（68%），SD 7例（28%），PD 1例（4%）。共21例疾病進(jìn)展或死亡，中位TTP為11.2個(gè)月（95%CI: 10.4-12.0）；目前隨訪到16例患者的生存期，中位OS為19.3個(gè)月（95%CI: 13.2-25.5）（圖1）。

3 討論

目前已有2項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（ECOG4599和AVAiL）報(bào)道貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或復(fù)發(fā)的NSNSCLC可以提高臨床療效[2-4]。ECOG 4599試驗(yàn)[2]一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇，之后一直使用貝伐珠單抗直至疾病進(jìn)展，與卡鉑聯(lián)合紫衫醇的標(biāo)準(zhǔn)化療相比，中位TTP（6.2個(gè)月 vs 4.5個(gè)月）和中位OS（12.3個(gè)月 vs 10.3個(gè)月）均有所提高。在AVAiL試驗(yàn)[3]中，貝伐珠單抗一線聯(lián)合卡鉑和吉西他濱，貝伐珠單抗分為低劑量7.5 mg/kg組和高劑量15 mg/kg組。低劑量和高劑量貝伐珠單抗組與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，中位TTP（6.7個(gè)月、6.5個(gè)月 vs 6.1個(gè)月）和中位OS（13.6個(gè)月、13.4個(gè)月 vs 13.1個(gè)月）均有所提高?；谏鲜?項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，SAiL試驗(yàn)的主要目標(biāo)是評(píng)價(jià)在臨床實(shí)踐中貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療NSNSCLC的安全性，因此該實(shí)驗(yàn)沒有規(guī)定統(tǒng)一的化療方案，貝伐珠單抗劑量為15 mg/kg。本研究的25例患者均使用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑。

與之前的臨床試驗(yàn)和SAiL的整體試驗(yàn)結(jié)果相比，本研究中患者的不良反應(yīng)有自身特點(diǎn)（表3），總的不良反應(yīng)有所增加，包括脫發(fā)、皮疹、外周神經(jīng)病變和蛋白尿，但嚴(yán)重不良反應(yīng)低于之前報(bào)道的ECOG4599、AVAiL和SAiL臨床試驗(yàn)。這3項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降、胃腸道穿孔、出血和血栓事件等。上述常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)在本研究中僅有8例1級(jí)-2級(jí)出血，其余嚴(yán)重不良事件均未觀察到，可能是本研究的例數(shù)較少造成的。

表 3 試驗(yàn)中3/4度不良反應(yīng)的比較Tab 3 Grade 3/4 adverse events (%) in present and previous trials

圖 1 25例患者的疾病進(jìn)展時(shí)間（A）和生存曲線（B）Fig 1 Kaplan-Meier estimates of time to progression (A) and overall survival (B) of the 25 patients

表 4 本研究療效與ECOG4599、AVAiL和SAiL試驗(yàn)的比較Tab 4 Comparison of TTP, OS, ORR in ECOG4599, AVAiL, SAiL and present study

本研究中患者獲得了較高的有效率（68%）、較長(zhǎng)的TTP（11.2個(gè)月）和OS（19.3個(gè)月），總體療效優(yōu)于SAiL試驗(yàn)的整體療效（ORR為52%，TTP為7.8個(gè)月，OS為14.6個(gè)月）。各項(xiàng)療效指標(biāo)均明顯優(yōu)于ECOG 4599報(bào)告的有效率35%、TTP 6.2個(gè)月和OS 12.3個(gè)月[2]，也高于Avail試驗(yàn)報(bào)告的30%、6.7個(gè)月和13.4個(gè)月[3]（表4）。本研究中患者獲得較好療效的原因可能與亞洲人群表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變率較高有關(guān)[6]。IPASS試驗(yàn)[6,7]顯示EGFR基因突變的患者不管是應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化療還是應(yīng)用EGFR-TKIs治療療效和生存期均優(yōu)于EGFR野生型患者。本研究的17例患者二、三線治療使用了EGFR-TKIs，這也可能是生存期較長(zhǎng)的原因之一。近期一項(xiàng)SAiL試驗(yàn)中亞洲（中國(guó)大陸、臺(tái)灣和香港）人群的報(bào)道[8]顯示貝伐珠單抗組的ORR、中位TTP和中位OS分別為56%、8.3個(gè)月和18.9個(gè)月，與本研究結(jié)果近似。該研究結(jié)果也證明了亞洲人群應(yīng)用貝伐珠單抗可能會(huì)有更大的獲益。

本研究的25例患者與SAiL試驗(yàn)的基線人群比較有如下特點(diǎn)（表1）：PS評(píng)分為0分者比例較高（64% vs 37%），不吸煙者較多（56% vs 30%）。ECOG 4599和AVAiL試驗(yàn)中PS評(píng)分為0分者分別為40%和41%。本研究總不良反應(yīng)少、嚴(yán)重不良反應(yīng)少和療效較好的原因，除了人種間差異和后續(xù)治療的不同，也可能與PS評(píng)分較好有關(guān)。

總之，紫杉醇聯(lián)合卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療NSNSCLC的療效有所提高，TTP和OS明顯延長(zhǎng)，而且不良反應(yīng)耐受好，是有希望的聯(lián)合治療方案。