百令膠囊治療早期糖尿病腎病的系統(tǒng)評價

黃毅嵐 ，楊 虹 ，汪世梅

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科，四川 瀘州 646000;2.四川省瀘州市龍馬潭區(qū)中醫(yī)院藥劑科，四川 瀘州 646000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的嚴重微血管并發(fā)癥，是目前導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，對糖尿病腎病患者進行早期干預(yù)治療能逆轉(zhuǎn)白蛋白尿和阻止或延緩腎病的進展[1]，故DN早期治療顯得尤為重要。百令膠囊主要成分是人工蟲草菌粉。現(xiàn)代藥理學(xué)與臨床研究證明，冬蟲夏草可使糖尿病大鼠腎臟重量有降低趨勢，腎重/體重比值顯著降低，延緩腎小球基底膜增厚及足突融合，具有保護腎臟的作用[2]。筆者在對百令膠囊臨床研究的科研設(shè)計質(zhì)量進行嚴格評價、分析的基礎(chǔ)上，對百令膠囊治療早期DN的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入所有涉及百令膠囊治療早期DN的隨機對照試驗(RCT)。納入標準:糖尿病的診斷均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1985年、1999年或2000年或美國糖尿病協(xié)會(ADA)1997年制訂的診斷標準;早期DN符合Mogenson診斷標準，早期DN(Ⅲ期)指尿白蛋白排泄率(UAER)在20～200 μg/min之間;研究對象為年齡大于18歲的1型、2型糖尿病患者，性別無限制。排除標準:糖尿病以外其他疾病所致的腎損害;1型、2型糖尿病以外的其他糖尿病所致的腎損害(如妊娠糖尿病)。干預(yù)措施:百令膠囊聯(lián)合常規(guī)治療與其他藥物聯(lián)合常規(guī)治療對比，其他干預(yù)措施如常規(guī)治療或其他藥物等在兩組間一致。結(jié)局指標:主要有UAER、24 h尿蛋白定量、CRP及不良反應(yīng)。

1.2 文獻檢索及資料收集

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制訂的RCT檢索策略，以“百令膠囊”“糖尿病腎病”為檢索詞并結(jié)合不同的檢索方式，檢索MEDLINE(1980年至2011年5月)、CNKI(1989年至2011年5月)、VIP(1989年至2011年5月)、萬方數(shù)據(jù)庫(1989年至2011年5月)、PubMed(1989年至2011年5月)。

1.3 質(zhì)量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.2版推薦的4條質(zhì)量評價標準評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，并將研究質(zhì)量從高到低分為A，B，C 3級。A級:低度偏倚，完全滿足以上4條質(zhì)量標準，發(fā)生各種偏倚的可能性最小;B級:中度偏倚，其中1條或1條以上的標準為部分滿足，有發(fā)生偏倚的中度可能性;C級:高度偏倚，其中1條或1條以上的標準完全不滿足，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.4 資料提取

采用經(jīng)預(yù)試的標準數(shù)據(jù)提取表，由2名評價員獨立提取。如果意見不一致，雙方討論解決。如果文中信息不全或信息不清楚，設(shè)法與原始研究作者聯(lián)系獲取信息。提取的內(nèi)容包括:基本情況(文獻題目及作者);患者的基本情況、各組試驗人數(shù)，基線可比情況;干預(yù)及對照措施、療程、失訪和退出以及不良反應(yīng)等;研究結(jié)果(文獻報道的結(jié)果及其療效判定標準)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計數(shù)資料用相對危險度(relative risk，RR)，以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)，以 95%CI表示。若合并研究間存在異質(zhì)性(P＜0.1，I2＞50%)，尋找異質(zhì)性原因如性別、年齡、不同病程和疾病嚴重程度、劑量、療程等，并采用亞組分析;若未找到異質(zhì)性原因，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析;若合并研究間無異質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

根據(jù)檢索策略，共檢索到相關(guān)文獻123篇，閱讀文題及摘要后，排除88篇(其中與本次研究主題不符28篇，重復(fù)發(fā)表2篇，其他58篇);進一步閱讀全文，排除文獻19篇(其中無對照11篇，非隨機3篇，常規(guī)治療組與試驗組不可比5篇);最終納入16篇中文隨機對照試驗[3－17]。所納入的16個研究均采用平行設(shè)計，試驗地點均在中國，共1035例患者，均為早期DN患者。納入研究的質(zhì)量評價，16個研究均提及隨機但未描述具體方法，未提及分配隱藏和盲法，依從性均好，多未提及失訪/退出病例(除婁鵬華等[17]10例外)，無ITT分析，基線均相似，質(zhì)量等級均為C級。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 療效分析結(jié)果

UAER:共 12 個研究[3－10，12－14，16]報道了 UAER，且有詳細的數(shù)據(jù)資料。結(jié)局指標為UAER時，納入的研究異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 01，I2=91%)，但由于各研究具有臨床同質(zhì)性(患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致)，故采用隨機效應(yīng)模型，其合并 WMD= －25.49，95%CI(－33.42，－18.47)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明在減少早期DN患者UAER方面，百令膠囊組優(yōu)于對照組(P＜0.000 01)。結(jié)果見圖1。

24 h 尿蛋白定量:共有 6 個研究[3，11，14－17]報道了 24 h 尿蛋白定量，且有詳細的數(shù)據(jù)資料。結(jié)局指標為24 h尿蛋白定量時，納入的研究異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 01，I2=94%)，但由于各研究具有臨床同質(zhì)性(患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致)，故采用隨機效應(yīng)模型，其合并 WMD=－0.07，95%CI(－ 0.12，－0.03)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明在減少早期DN患者24h尿蛋白定量方面，百令膠囊組優(yōu)于對照組(P=0.001)。結(jié)果見圖2。

CRP:共有 6 個研究[4，5，10，13，15，16]報道了 CRP(mg/L)，且有詳細的數(shù)據(jù)資料。結(jié)局指標為CRP時，納入的研究異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.000 1，I2=82%)，但由于各研究具有臨床同質(zhì)性(患者年齡、性別、病程基線情況等在兩組間基本一致)，故采用隨機效應(yīng)模型，其合并 WMD= －1.29，95%CI(－1.72，－0.86)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明在減少早期DN患者CRP方面，百令膠囊組優(yōu)于對照組(P＜0.000 01)。結(jié)果見圖3。

2.3 不良反應(yīng)

在16個研究中僅有7個研究提及百令膠囊治療期間有無不良反應(yīng)或毒副作用，2個研究報道2例患者服藥后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高1倍，繼續(xù)用藥后恢復(fù)正常;1個研究個別患者出現(xiàn)踝、腕部輕度水腫，不影響患者堅持治療。其余9個研究未提及不良反應(yīng)，故未能進行不良反應(yīng)發(fā)生率影響的比較。

3 討論

DN是糖尿病最嚴重、最常見的慢性并發(fā)癥之一，一旦腎臟損害出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿則病情不可逆轉(zhuǎn)，往往進行性發(fā)展至終末期腎病[19]。微量白蛋白尿是早期DN的標志，CRP則是一種敏感的非特異炎癥標志物，它反映了炎癥的程度，與DN損傷的程度平行。對早期糖尿病患者進行有效的干預(yù)治療，可防止向大量蛋白尿發(fā)展或延緩其發(fā)展速度。百令膠囊含有腺苷、多種氨基酸、蟲草多糖、蟲草酸、麥角甾醇、多種維生素和微量元素等成分[20]。其治療早期DN的機制可能與以下因素有關(guān)[20－21]:1)抑制醛糖還原酶。DN早期腎小球基底膜通透性升高，而造成其升高的機制之一是多元醇旁路激活，被激活的醛糖還原酶把葡萄糖還原為山梨醇，造成細胞內(nèi)山梨醇堆積，導(dǎo)致細胞生理機能障礙，同時激活蛋白激酶C，使膠原合成增多，腎小球基底膜增厚，通透性增高。2)減輕早期DN的高濾過。3)提高胰島素受體敏感性，在降低血糖的同時，明顯降低CRP水平，具有抗炎作用。本系統(tǒng)評價結(jié)果表明，百令膠囊治療組在降低早期DN患者UAER、24 h尿蛋白、CRP方面優(yōu)于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。綜上所述，百令膠囊可使腎臟損傷程度減低，對于早期DN的治療有臨床實用價值，值得臨床推廣。

圖1 百令膠囊治療組與對照組治療早期DN的UAER比較

圖2 百令膠囊治療組與對照組治療早期DN的24 h尿蛋白定量比較

圖3 百令膠囊治療組與對照組治療早期DN的CRP比較

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