注射用泮托拉唑鈉與注射用頭孢唑肟鈉配伍穩(wěn)定性考察

朱雪松，鐘基大，王啟斌，鄭 芳*

注射用泮托拉唑鈉與注射用頭孢唑肟鈉配伍穩(wěn)定性考察

朱雪松1a，鐘基大1b，王啟斌2，鄭 芳1a*

目的 考察室溫［(20±1)℃］下，注射用泮托拉唑鈉與注射用頭孢唑肟鈉在0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性。方法 將泮托拉唑鈉與頭孢唑肟鈉配伍后，在0～6 h內(nèi)觀察配伍液的外觀變化，測(cè)定pH值，采用反相高效液相色譜法-二極管陣列檢測(cè)器同時(shí)測(cè)定泮托拉唑鈉與頭孢唑肟鈉配伍后的含量變化。結(jié)果6 h內(nèi)混合液外觀無(wú)明顯變化，pH值及含量變化明顯。結(jié)論 在室溫［(20±1)℃］下6 h內(nèi)，注射用泮托拉唑鈉與注射用頭孢唑肟鈉在0.9%氯化鈉注射液中配伍不穩(wěn)定。

高效液相色譜法-二極管陣列檢測(cè)器;泮托拉唑鈉;頭孢唑肟鈉;配伍;穩(wěn)定性

Key words:HPLC-DAD;Pantoprazole;Ceftizoxime sodium;Compatibility;Stability

泮托拉唑(Pantoprazole)為苯并咪唑衍生物，是新一代的質(zhì)子泵抑制劑。本品可以降低胃酸基礎(chǔ)水平，減少餐后胃酸分泌［1］。臨床一般用于治療胃及十二指腸潰瘍、胃-食道反流性疾病及卓-艾綜合征，抑酸效果明顯［2］。頭孢唑肟鈉是第三代頭孢菌素類抗生素，對(duì)部分革蘭陽(yáng)性菌及多數(shù)革蘭陰性菌都有很強(qiáng)的殺菌能力，臨床廣泛用于治療腎盂腎炎、輸尿管炎、支氣管炎、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)感染等［3］。臨床上各種術(shù)后常使用頭孢唑肟鈉預(yù)防和治療敏感菌導(dǎo)致的各種感染，同時(shí)使用泮托拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍;存在各種潰瘍引起的急性上消化道出血時(shí)，使用頭孢唑肟鈉預(yù)防和治療細(xì)菌感染，二者經(jīng)常共同使用。目前，泮托拉唑鈉與其他藥物配伍的報(bào)道較少，且未發(fā)現(xiàn)有關(guān)注射用泮托拉唑鈉與注射用頭孢唑肟鈉配伍穩(wěn)定性的報(bào)道。本文參考有關(guān)文獻(xiàn)［4-5］，從外觀、pH值和含量變化的角度考察室溫、不避光條件下，注射用泮托拉唑鈉與注射用頭孢唑肟鈉在0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 戴安Ultimate3000高效液相色譜儀(Ultimate3000泵，Ultimate3000二極管陣列檢測(cè)器，四元低壓混合系統(tǒng)，chromeleon工作站);HS-2060超聲儀;pHs-3C型酸度計(jì)(上海藍(lán)凱儀器儀表有限公司);島津AEU-210電子天平。

1.2 藥品與試劑 泮托拉唑?qū)φ掌?中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào):100575-200602)，注射用泮托拉唑鈉(韋迪，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，40 mg/瓶，批號(hào):10092002)，頭孢唑肟對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào):130504-200702)，注射用頭孢唑肟鈉(深圳致君制藥有限公司，批號(hào): C20101106，規(guī)格:0.5 g/支)，0.9%氯化鈉注射液(四川科倫制藥有限公司，2.25 g∶250 mL，批號(hào): A101218F1);乙腈為色譜純，水為新制注射用水，其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液配制 ①對(duì)照品溶液:分別精密稱取泮托拉唑與頭孢唑肟對(duì)照品適量，用流動(dòng)相組分緩沖液稀釋，配制成濃度分別為 0.084、1.980 mg/mL的泮托拉唑、頭孢唑肟對(duì)照品儲(chǔ)備液;將上述兩種對(duì)照品儲(chǔ)備液用注射用水分別稀釋10倍，得各自對(duì)照品溶液。②配伍溶液:取注射用泮托拉唑鈉1瓶(40 mg/瓶)與頭孢唑肟鈉2瓶(0.5 g/瓶)，溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，搖勻，即得。③樣品溶液:取注射用泮托拉唑鈉1瓶(40 mg/瓶)溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，搖勻，即得泮托拉唑樣品溶液;頭孢唑肟鈉2瓶(0.5 g/瓶)，溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，搖勻，即得頭孢唑肟樣品溶液。

2.2 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇 取“2.1”項(xiàng)下泮托拉唑、頭孢唑肟對(duì)照品溶液，在“2.3.1”項(xiàng)色譜條件下，分別進(jìn)樣，由二極管陣列檢測(cè)器在200～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的掃描圖譜得知，泮托拉唑在293 nm有次最大吸收，而在此波長(zhǎng)處，頭孢唑肟也有很大吸收，因此，選擇293 nm作為該檢測(cè)波長(zhǎng)。

2.3 含量測(cè)定方法

2.3.1 色譜條件 色譜柱:Agilent HC-C18(150 mm×4.6 mm，5 μm);流動(dòng)相:乙腈-緩沖液(磷酸二氫鉀4.8 g與磷酸氫二鉀0.8 g混合，用水稀釋至1 000 mL制成緩沖液，其中緩沖鹽類均為分析純)，流動(dòng)相采用梯度洗脫(見表1);流速: 1.0 mL/min;柱溫:25℃;進(jìn)樣量:20 μL;檢測(cè)波長(zhǎng):293 nm。

表1 梯度洗脫程序

2.3.2 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 在“2.3.1”項(xiàng)色譜條件下，分別進(jìn)樣緩沖液(空白溶液)、“2.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液、以緩沖液稀釋了50倍的配伍溶液。記錄色譜圖(見圖1)。理論塔板數(shù)按泮托拉唑和頭孢唑肟峰計(jì)均不低于10 000，各峰之間的分離度不低于3.0，二主峰DAD匹配值均不低于999.95，說(shuō)明二主峰均為純峰，分離良好。

圖1 高效液相色譜圖

2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密量取“2.1”項(xiàng)下泮托拉唑?qū)φ掌穬?chǔ)備液 0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL至10 mL容量瓶中，用緩沖液稀釋至刻度，搖勻。在“2.3.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣分析。以峰面積(Y)為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度(X)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得泮托拉唑回歸方程:Y泮=660.12 X泮+ 0.179 5，r=0.999 7(n=6)，線性范圍:4.2～42.0 μg/mL。同上法精密量取“2.1”項(xiàng)下頭孢唑肟對(duì)照品儲(chǔ)備液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL至10 mL容量瓶中，用緩沖液稀釋至刻度，搖勻。在“2.3.1”項(xiàng)色譜條件下進(jìn)樣分析。以峰面積(Y)為縱坐標(biāo)、質(zhì)量濃度(X)為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得頭孢唑肟回歸方程:Y頭=301.6 X頭+2.495，r= 0.999 4(n=6)，線性范圍:99.0～990.0 μg/mL。

2.3.4 精密度試驗(yàn) 在“2.3.1”項(xiàng)色譜條件下，分別進(jìn)樣“2.1”項(xiàng)下泮托拉唑和頭孢唑肟對(duì)照品溶液20 μL;重復(fù)進(jìn)樣6次。測(cè)得泮托拉唑峰面積RSD=0.47%(n=6)，頭孢唑肟峰面積RSD= 0.45%(n=6)。

2.3.5 重復(fù)性試驗(yàn) 取同一批樣品，按“2.1”項(xiàng)下樣品溶液配制方法各平行制備泮托拉唑、頭孢唑肟樣品溶液各6份，用緩沖液稀釋50倍后，分別進(jìn)樣，記錄峰面積，測(cè)得泮托拉唑峰面積RSD為0.98%(n=6)，頭孢唑肟峰面積RSD為0.89% (n=6)。

2.3.6 加樣回收率試驗(yàn) 精密吸取“2.1”項(xiàng)下已知含量的泮托拉唑樣品溶液1.0 mL，分置9個(gè)50 mL量瓶中，分別精密加入泮托拉唑?qū)φ掌穬?chǔ)備液4.0、5.0、6.0 mL各3份，分置上述量瓶中，用緩沖液稀釋至刻度，搖勻;同法操作頭孢唑肟樣品溶液。再以“2.3.1”項(xiàng)下方法測(cè)定峰面積，代入回歸方程計(jì)算質(zhì)量濃度(X)，并計(jì)算回收率，結(jié)果見表2。

2.4 配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.4.1 外觀、pH值變化 取“2.1”項(xiàng)下配伍溶液適量，于室溫、不避光條件下，分別于0、1、2、4、6、8 h用納氏比色管觀察顏色變化并測(cè)定pH值，結(jié)果配伍液無(wú)肉眼可見的變化發(fā)生，顏色均無(wú)色澄明。見表3。

表2 加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

2.4.2 相對(duì)百分含量變化 取“2.1”項(xiàng)下配伍溶液適量，于室溫、不避光條件下，分別于0、1、2、4、6、8 h取樣適量，用緩沖液稀釋50倍后立即進(jìn)樣，以“2.3.1”項(xiàng)下色譜條件測(cè)定峰面積，以配伍0 h含量為100%計(jì)算藥物含量變化。見表3。

表3 配伍液中泮托拉唑與頭孢唑肟的含量及pH值測(cè)定(%)

3 配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

在室溫下8 h內(nèi)，注射用泮托拉唑鈉與注射用頭孢唑肟鈉在0.9%氯化鈉注射液中配伍，配伍液無(wú)肉眼可見的變化發(fā)生，顏色均無(wú)色澄明，但配伍液的pH值及泮托拉唑的含量發(fā)生了較大的變化。從臨床安全用藥的角度，建議二者不宜配伍使用。

4 討論

由表3可見，配伍液的pH值隨著時(shí)間推移逐步下降，配伍液中頭孢唑肟的含量未發(fā)生變化，而泮托拉唑的含量隨著時(shí)間推移逐步下降，與pH值下降同步。因此，推測(cè)該配伍溶液不穩(wěn)定是由于泮托拉唑降解。注射用泮托拉唑鈉為強(qiáng)堿性化合物，堿性條件下制劑才穩(wěn)定，泮托拉唑注射液的pH值一般為9.0。筆者單獨(dú)測(cè)得注射用泮托拉唑鈉的pH值及含量均穩(wěn)定。因此，泮托拉唑在有頭孢唑肟鈉存在的情況下易發(fā)生降解，亦可以證明頭孢唑肟鈉能夠加快泮托拉唑鈉的降解。由于該配伍溶液pH值在0 h時(shí)為8.81，8 h時(shí)為8.1，說(shuō)明泮托拉唑鈉的降解可以使溶液的pH值下降。

由于在室溫下8 h內(nèi)，注射用泮托拉唑鈉與注射用頭孢唑肟鈉在0.9%氯化鈉注射液中配伍，配伍液無(wú)肉眼可見的變化發(fā)生，顏色均無(wú)色澄明，說(shuō)明降解產(chǎn)物是無(wú)色的，但降解產(chǎn)物具體結(jié)構(gòu)仍需要進(jìn)一步研究。

［1］ 李靜.質(zhì)子泵抑制劑-泮托拉唑［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2001，36 (10):310-311.

［2］ 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)［M］.第16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:468.

［3］ 于和，陳雙璐，林瀾，等.HPLC法測(cè)定注射用頭孢唑肟鈉中主藥的含量［J］.中國(guó)藥房，2007，18(25):1981-1982.

［4］ 壽張軒，金雩.注射用卡絡(luò)磺鈉與泮托拉唑鈉在果糖注射液中的穩(wěn)定性［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(3):396-397.

［5］ 張相彩，呂小琴.注射用泮托拉唑鈉與3種常用注射液的配伍穩(wěn)定性考察［J］.中國(guó)藥師，2009，12(3):331-333.

Compatability of pantoprazole sodium for injection and ceftizoxime sodium for in-for osteoporosis

ZHU Xue-song1a，ZHONG Ji-da1b，WANG Qi-bin2，ZHENG Fang1a*(1.a.Department of Pharmacy，b.Department of Infectious Disease，Dongfeng General Hospital，Hubei University of Medicine，Shiyan 442008，China; 2.Department of Pharmacy，Taihe Hospital，Hubei University of Medicine，Shiyan 442008，China)

Objective To study the stability of pantoprazole sodium for injection mixed with ceftizoxime sodium for injection in 0.9%sodium chloride injection at home temperature［(20±1)℃］.Methods The contents of pantoprazole and ceftizoxime sodium were determined simultaneously by HPLC-DAD，and the appearance，pH value were observed within 6 h.Results No significant change was observed in appearance，but the contents and pH value changed markedly within 6 h.Conclusion Pantoprazole sodium for injection and ceftizoxime sodium for injection cannot be mixed in 0.9%sodium chloride injection at home temperature［(20±1)℃］within 6 h.

2012－01－12

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院a.藥學(xué)部，b.感染科，湖北十堰442008;2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院藥學(xué)部，湖北十堰442008

*通訊作者