ACEI（ARB）、辛伐他汀、阿司匹林聯(lián)用早期干預(yù)下肢動(dòng)脈粥樣硬化血管閉塞癥的臨床研究

廖偉光，謝治惟，陳仕章

動(dòng)脈硬化閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）是外周動(dòng)脈阻塞性疾病中最常見(jiàn)的疾病，好發(fā)于大中型動(dòng)脈，以下肢動(dòng)脈常見(jiàn)，形成下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（peripheral arterial disease，PDA）。其中最易受累的部位包括小腿脛腓動(dòng)脈、股腘動(dòng)脈及主髂動(dòng)脈，臨床表現(xiàn)以間歇性跛行、靜息痛、難治性潰瘍等下肢缺血、壞死等癥狀為特點(diǎn)。對(duì)大多數(shù)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者采取藥物治療，抗血小板藥如阿司匹林、雙密達(dá)莫等可改善有癥狀性血管病患者的生存率，是目前治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的主要藥物。近年研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）有抗動(dòng)脈硬化、抗缺血的作用，而他汀除降脂外還有抗動(dòng)脈硬化、抗缺血、穩(wěn)定及縮小斑塊，抗炎等作用，也可用于本類疾病的治療。本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究，比較ACEI＋他汀＋阿司匹林聯(lián)用組與單用阿司匹林組對(duì)PDA的治療作用及心腦血管事件的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2005年2月—2007年5月在佛山市順德區(qū)勒流醫(yī)院心內(nèi)科住院及門(mén)診患下肢動(dòng)脈粥樣硬化血管閉塞癥患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：60歲～86歲；間歇性跛行、靜息痛、下肢發(fā)涼、麻木并伴有ASO可見(jiàn)證據(jù)［踝肱指數(shù)（ABI）＜0.9］；無(wú)癥狀A(yù)SO下肢動(dòng)脈狹窄＞50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性出血或出血高危患者；有明確指征需長(zhǎng)期應(yīng)用二乙酰嗎啡（OAC）者；有明確指征需長(zhǎng)期（＞3個(gè)月）每天服用非固醇類抗發(fā)炎藥物（NSAIDs）者；6個(gè)月內(nèi)的卒中。共入選144例，男87例，女57例，年齡（73±13）歲。所有病例均有下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥早期臨床表現(xiàn)即間歇性跛行、遠(yuǎn)側(cè)動(dòng)脈搏動(dòng)減弱、ABI＜0.9或超聲（采用荷蘭菲利浦IU22彩色多普勒超聲診斷儀）示下肢動(dòng)脈任一段內(nèi)膜增厚、動(dòng)脈粥樣斑塊形成、管腔內(nèi)徑狹窄＞75%，伴有高血壓34例，冠心病20例，糖尿病19例。將144例患者隨機(jī)分為治療組（73例）與對(duì)照組（71例），治療組男∶女44∶21；年齡（72±14）歲；病程12個(gè)月±6個(gè)月。對(duì)照組男∶女42∶20；年齡（74±12）歲；病程12個(gè)月±6個(gè)月。兩組患者性別、年齡、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 治療組使用ACEI苯那普利5mg開(kāi)始逐步加至10 mg～20mg，每日1次，患者出現(xiàn)咳嗽時(shí)改用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），血壓（BP）＜90／60mmHg時(shí)停藥；他汀類：辛伐他汀20mg～40mg，每日1次，出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)（ALT）升高到5倍或以上，肌酸激酶同工酶（CK－MB）≥3倍停藥；阿司匹林0.1g～0.3g，每日1次。對(duì)照組單用阿司匹林0.1g～0.3g，每日1次。療程為1年半。

1.3 隨訪 所有患者在治療后第30天、第3個(gè)月、第6個(gè)月隨訪直到18個(gè)月觀察對(duì)比兩組臨床表現(xiàn)、ABI值、超聲、并發(fā)癥、意外事件、藥物不良反應(yīng)的變化。

1.4 研究終點(diǎn) 聯(lián)合終點(diǎn)包括：臨床表現(xiàn)即靜息痛、下肢發(fā)涼、麻木、間歇性跛行、遠(yuǎn)側(cè)動(dòng)脈搏動(dòng)減弱、超聲示下肢動(dòng)脈任一段內(nèi)膜增厚、動(dòng)脈粥樣斑塊、管腔內(nèi)徑狹窄改善輕度；心血管事件、腦卒中、血管重建或截肢。安全性終點(diǎn)：致命性出血，即致命出血或顱內(nèi)出血或需外科止血，或需至少輸血4個(gè)單位；危及生命的中度或輕度出血；中度出血，需輸血≤3個(gè)單位；血管重建或截肢。

1.5 ABI測(cè)定 一種簡(jiǎn)單有效的反映下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥血流動(dòng)力學(xué)改變的檢測(cè)指標(biāo)［2］，ABI0.9～1.1為正常；ABI0.7～0.89為輕度狹窄，臨床上可伴有間歇性跛行或無(wú)任何癥狀；ABI0.5～0.7為中度狹窄；ABI明顯下降低于0.5，則提示重度狹窄，可能會(huì)發(fā)生壞疽。

2 結(jié) 果

2.1 兩組干預(yù)后ABI比較 干預(yù)后治療組ABI平均值為0.67，對(duì)照組ABI平均值為0.68，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 超聲結(jié)果 超聲顯示，中股淺動(dòng)脈狹窄86例（59.7%），髂總動(dòng)脈狹窄50例（34.7%），髂外動(dòng)脈狹窄39例（27.1%），腘動(dòng)脈狹窄40例（27.8%），脛后動(dòng)脈狹窄20例（13.9%），脛前動(dòng)脈狹窄19例（13.2%），足背動(dòng)脈狹窄15例（10.4%）。

2.3 隨訪結(jié)果

2.3.1 臨床療效 治療組73例，癥狀完全緩解49例，癥狀部分緩解8例，未緩解16例，總有效率78.1%。對(duì)照組71例，癥狀完全緩解36例，癥狀部分緩解4例，未緩解31例，總有效率56.3%。治療組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3.2 主要終點(diǎn) 治療組轉(zhuǎn)外科介入或手術(shù)、心腦血管事件共4例（5.5%），對(duì)照組血管重建或截肢、心腦血管事件共11例（15.5%），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組主要終點(diǎn)比較 例（%）

2.3.3 安全性 治療組出現(xiàn)致命腦出血、消化道出血、出血性卒中共2例，對(duì)照組出現(xiàn)致命腦出血、消化道出血、出血性卒中共3例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

PDA早期的癥狀為間歇性跛行、遠(yuǎn)側(cè)動(dòng)脈搏動(dòng)減弱或消失，患者往往合并其他動(dòng)脈硬化包括冠心病、高血壓以及高血脂、糖尿病，下肢動(dòng)脈疾病患者的年死亡率為4%～6%［2］，心腦血管事件也很常見(jiàn)。對(duì)絕大多數(shù)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者應(yīng)采取藥物治療。近年來(lái)大量研究證實(shí)，ACEI／ARB通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE），阻滯腎素－血管緊張素（RAS）系統(tǒng)，進(jìn)而抑制血管的收縮、增殖，改善血管內(nèi)皮功能、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抑制單核細(xì)胞、抑制炎癥因子、抑制免疫炎癥反應(yīng)等來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化［3，4］。他汀類藥物除降低血清膽固醇外，還能改善血管內(nèi)皮功能、抗血小板凝集、防止血栓形成、穩(wěn)定粥樣斑塊、逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用［5，6］。研究顯示，他汀類藥物治療后，低水平C反應(yīng)蛋白（CRP）患者比高水平者臨床療效更好，CRP達(dá)到目標(biāo)低水平者在單獨(dú)事件生存率方面顯著改善。阿司匹林抑制環(huán)氧化酶是不可逆的，既能抑制血小板合成血栓素（TXA2），又能抑制血管壁合成前列環(huán)素（PGI2），從而抑制血小板的聚集，治療動(dòng)脈粥樣硬化［5］。ACEI（ARB）＋他?。⑺酒チ致?lián)用在治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高血壓，對(duì)降壓以及降低心腦血管事件起協(xié)同作用已得到證實(shí)［7］。而ACEI（ARB）＋他?。⑺酒チ致?lián)用治療下肢動(dòng)脈粥樣硬化閉塞癥報(bào)道較少。2006年歐洲心臟病年會(huì)暨世界心臟病大會(huì)上加拿大McMaster大學(xué)Sonia Anand教授報(bào)告了華法林抗血小板作用血管評(píng)價(jià)研究（warfarin antiplatelet vascular evaluation，WAVE）的結(jié)果，顯示與單獨(dú)使用阿司匹林相比，聯(lián)合使用華法林和阿司匹林并未進(jìn)一步減少周圍動(dòng)脈疾病患者心血管事件，且合并用藥組出血發(fā)生率顯著高于較單用阿司匹林。

本研究結(jié)果顯示，ACEI＋他?。⑺酒チ致?lián)用與單用阿司匹林對(duì)比治療，分別使臨床表現(xiàn)即間歇性跛行、遠(yuǎn)側(cè)動(dòng)脈搏動(dòng)減弱、超聲示下肢動(dòng)脈任一段內(nèi)膜增厚、動(dòng)脈粥樣斑塊形成、管腔內(nèi)徑狹窄改善提高，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；心腦血管性事件、血管重建或截肢減少，治療組比對(duì)照組低10%；而兩組致命腦出血、消化道出血、出血性卒中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能由于ACEI有抑制血管的收縮、增殖，改善血管內(nèi)皮功能來(lái)抗動(dòng)脈粥樣硬化，而他汀除降酯外還有抗動(dòng)脈硬化、抗缺血、穩(wěn)定及少斑塊，抗炎等作用，ACEI＋他?。⑺酒チ致?lián)用產(chǎn)生協(xié)同作用有關(guān)。因此，建議早期干預(yù)應(yīng)ACEI＋他?。⑺酒チ致?lián)用，特別是合并其他動(dòng)脈硬化包括冠心病、高血壓、高血脂、糖尿病，對(duì)提高下肢動(dòng)脈粥樣硬化血管閉塞癥的療效及降低其心腦血管性事件、血管重建或截肢等事件起積極的作用。

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