威海市1636例乳腺癌患者不同治療策略與預(yù)后的相關(guān)性分析

董桂芝，梁曉玲，高才華，彭 輝，孫建華，王 玲

乳腺癌已成為全世界范圍內(nèi)婦女最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。每年有超過(guò)100萬(wàn)的婦女患乳腺癌[1]。在我國(guó)許多大、中城市乳腺癌占居女性癌癥病死率的首位，越來(lái)越成為影響婦女身心健康、家庭幸福、社會(huì)穩(wěn)定的重要因素。隨著乳腺癌發(fā)病率的增加，對(duì)該病診斷治療的資料進(jìn)行回顧性研究越來(lái)越重要[2]。對(duì)乳腺癌患者的預(yù)后作出準(zhǔn)確判斷，并制定合理、有效、個(gè)人化的治療方案將大大提高患者的生存率。本文通過(guò)對(duì)威海地區(qū)2005-01～2009-12乳腺癌患者1636例的診治資料進(jìn)行匯總，歸納出乳腺癌治療方式與預(yù)后的關(guān)系，對(duì)于指導(dǎo)以后的治療有著深遠(yuǎn)意義，為臨床判斷預(yù)后提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集威海地區(qū)具有代表性的3家市級(jí)醫(yī)院（解放軍第404醫(yī)院、威海市立醫(yī)院總院及南院區(qū)、威海市婦女兒童醫(yī)院）2005-01～2009-12所收治的、具有明確組織學(xué)類(lèi)型和臨床分期的乳腺癌住院者病歷1636例。根據(jù)本次研究目的并參照相關(guān)資料設(shè)計(jì)統(tǒng)一調(diào)查表。收集不同治療方法如手術(shù)方式、化療方案及周期、是否行放療（初治時(shí)胸壁、腋窩、鎖骨上等部位放療，不包括轉(zhuǎn)移后放療）共3個(gè)變量。全部患者均經(jīng)活檢或手術(shù)治療明確病理診斷。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者通過(guò)CT、MRI、B超、同位素全身骨掃描等臨床檢查確定。病歷查閱截至到2010-12。統(tǒng)計(jì)資料過(guò)程中對(duì)于各家醫(yī)院出現(xiàn)的重復(fù)的患者姓名，經(jīng)核對(duì)發(fā)病年齡、家庭住址及電話、聯(lián)系人等其他相關(guān)信息，若大部分個(gè)人信息相符則作為重復(fù)資料合并。2004-12以前發(fā)病、以后仍在治療的患者，也納入本研究。由于本研究為回顧性調(diào)查，其中有些變量可能發(fā)生變化，為此在患者登記中對(duì)有些變量作了統(tǒng)一規(guī)定，其中發(fā)病年齡、臨床分期等均以首次確診時(shí)病歷記錄為準(zhǔn)，治療情況以患者病歷記錄為準(zhǔn)。資料記錄不完整的如部分患者手術(shù)、化、放療者，按照現(xiàn)有資料統(tǒng)計(jì)。各變量特點(diǎn)及其在SPSS13.0軟件變量分層中的賦值見(jiàn)表1。

1.2 隨訪 在病歷查閱同時(shí)通過(guò)電話隨訪、面訪及公安局派出所戶口查詢等方式獲取患者相關(guān)資料。1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，取α=0.05標(biāo)準(zhǔn)篩選變量，生存曲線采用Lifetables繪制，生存率間比較采用χ2檢驗(yàn)。將3項(xiàng)變量進(jìn)行量化賦值后輸入計(jì)算機(jī)，統(tǒng)計(jì)分析包括Cox模型單因素、多因素分析，Cox模型用向前逐步回歸法進(jìn)行分析，判定預(yù)后的危險(xiǎn)因素?？紤]有些變量不同水平間不一定有等級(jí)關(guān)系，對(duì)這些變量以二亞變量形式進(jìn)入模型。據(jù)病歷納入本研究的時(shí)間，確立患者5、10年生存率的研究終點(diǎn)。回顧性分析、比較影響乳腺癌5、10年生存率的預(yù)后因素。

圖 1 手術(shù)方式與生存率關(guān)系

圖 2 化療方案與生存率關(guān)系

表1 1636例乳腺癌患者不同治療策略與預(yù)后關(guān)系

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果 到2010-12共查閱到1636例乳腺癌病歷，隨訪截至到2011-04-15。共隨訪到1482例，失訪154例，隨訪率90.6%。本文中失訪者或至隨訪終止時(shí)仍生存者分別視為“刪失數(shù)據(jù)”或“截尾數(shù)據(jù)”，生存時(shí)間為確診時(shí)間至死亡時(shí)間或隨訪終止時(shí)間，以月表示。生存超過(guò)10年者按照10年計(jì)算。至隨訪結(jié)束時(shí)，生存1270例，病死212例。

2.2 乳腺癌患者生存情況 1482例乳腺癌患者1、3、5、10 年總的生存率分別是 94.91%、88.64%、80.64%、56.17%，中位生存期154.87個(gè)月。

2.2.1 1636例乳腺癌患者治療相關(guān)因素與預(yù)后關(guān)系Cox單因素分析 見(jiàn)表1。

2.2.2 治療相關(guān)因素與預(yù)后關(guān)系 治療相關(guān)因素中，手術(shù)方式、化療方案的選擇及是否放療均與長(zhǎng)期生存率呈顯著性相關(guān)。

2.2.2.1 手術(shù)方式 手術(shù)方式的選擇即保乳術(shù)、改良根治術(shù)、未手術(shù)患者之間與長(zhǎng)期生存率顯著相關(guān)，χ2=115.794，P=0.004。 其中保乳術(shù) 5、10 年生存率均為91.31%，高于改良根治術(shù)（分別為80.11%、53.18%）。未手術(shù)組生存沒(méi)有超過(guò)10年的。見(jiàn)圖1。

2.2.2.2 化療方案選擇 本組經(jīng)χ2檢驗(yàn)，顯示長(zhǎng)期生存率與化療方案選擇之間有顯著性差異 （P<0.05）。其中，近年來(lái)常用的化療方案蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)在5、10年生存率中較其他方案有明顯優(yōu)勢(shì)，分別是84.63%、78.58%，中位生存時(shí)間240月；含蒽環(huán)類(lèi)不含紫杉類(lèi)患者長(zhǎng)期生存率較前者稍差，10年生存率低8個(gè)百分點(diǎn)，如圖2。

2.2.2.3 放療 放療組與未放療組相比，有顯著性差異（χ2=10.67，P=0.047）。 見(jiàn)圖 3。

3 討論

2011-04，中國(guó)乳腺癌流行病學(xué)調(diào)研項(xiàng)目在上海首次發(fā)布整體調(diào)研結(jié)果。結(jié)果顯示，我國(guó)女性乳腺癌患者發(fā)病的中位年齡為48歲，比西方提早了10年。在患者的手術(shù)方式選擇中，呈現(xiàn)出根治性手術(shù)逐年下降，保乳術(shù)逐年增加的趨勢(shì)。但術(shù)后放療、內(nèi)分泌治療卻顯不足。鄭穎等[3]的一項(xiàng)研究顯示，2004～2005年中國(guó)女性乳腺癌病死率城市高于農(nóng)村，地區(qū)分布呈現(xiàn)沿東部、中部和西部順序依次降低的態(tài)勢(shì)，我國(guó)乳腺癌病死率自1973年以來(lái)持續(xù)上升。

3.1 乳腺癌患者生存率 乳腺癌是一種生物學(xué)行為種類(lèi)不同的異質(zhì)性疾病。患者具有相同的診斷但有顯著不同的臨床預(yù)后[4]。比起其它類(lèi)型的腫瘤，乳腺癌的5年生存率較高[5]，例如在美國(guó)，接近90%的診斷為乳腺癌患者5年后仍生存[1]。對(duì)包括乳腺癌在內(nèi)的轉(zhuǎn)移性腫瘤的完全治愈非常困難，治療目的是延長(zhǎng)患者生存期同時(shí)又提高生活質(zhì)量 （QOL）[6]。本研究乳腺癌5年總生存率80.64%，與國(guó)外Van eeuwaarde[7]（79%）及 Stebbing[8]等（80%）的報(bào)道基本接近。

3.2 腫瘤治療相關(guān)因素與乳腺癌預(yù)后關(guān)系分析乳腺癌的診斷與治療近年來(lái)有了很大進(jìn)展，其中包括乳腺癌的早期診斷、新輔助化療、保乳術(shù)、各種不同病理類(lèi)型的治療等。

3.2.1 手術(shù) 乳腺癌的治療以綜合治療為主，但手術(shù)切除是乳腺癌主要治療手段。在我國(guó)乳腺癌的手術(shù)方式仍以改良根治術(shù)為主。乳腺癌的保乳治療從20世紀(jì)70年代在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)展以來(lái)，目前已成為早期乳腺癌的主要治療方式[9]。大量的早期乳腺癌保乳治療與改良根治術(shù)的大樣本前瞻性多中心對(duì)照研究表明:保乳治療復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、病死率情況與改良根治術(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[10]。保乳手術(shù)目前已經(jīng)成為西方國(guó)家治療早期乳腺癌采用最多的術(shù)式，已占到所有可手術(shù)乳腺癌的50%[11]。在我國(guó)對(duì)于保乳手術(shù)還持謹(jǐn)慎態(tài)度，主要考慮的因素是療效方面，患者和家屬對(duì)保乳手術(shù)的知情同意是開(kāi)展工作的關(guān)鍵[12]。本組資料乳腺癌保乳術(shù)僅占12.69%，明顯低于國(guó)外50%的水平，保乳術(shù)5年生存率（91.31%）高于改良根治術(shù)（80.11%）。其中不能忽略的原因是，在選擇是否手術(shù)或者手術(shù)方式時(shí)，是根據(jù)TNM分期和患者意愿進(jìn)行的。保乳術(shù)一般分期相對(duì)較早，而未行手術(shù)者除少數(shù)因經(jīng)濟(jì)或其他因素不能手術(shù)外，大部分是因?yàn)槠趧e較晚或年齡較大而采用內(nèi)分泌治療或其他姑息治療，影響了生存率。

3.2.2 化療方案 Fisher等[13]認(rèn)為乳腺癌是一種全身性疾病，區(qū)域淋巴結(jié)雖具有重要的生物學(xué)免疫作用，但不是癌細(xì)胞濾過(guò)的有效屏障，血流擴(kuò)散更具有重要意義。因此乳腺癌的全身化療顯得尤為重要。蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)化療藥是乳腺癌新輔助化療和輔助化療中必不可少的藥物[14]。尤其是蒽環(huán)類(lèi)抗生素，盡管其有很大局限性，但臨床已得到廣泛應(yīng)用。一些研究報(bào)道稱(chēng)，含蒽環(huán)類(lèi)的化療方案更有利HER-2過(guò)度表達(dá)的乳腺腫瘤[15-18]。以蒽環(huán)類(lèi)化療藥為基礎(chǔ)的方案已成為HER-2過(guò)表達(dá)和TNBC在新輔助化療和輔助化療方案中的較好選擇。它已經(jīng)顯示在TNBC新輔助化療中較好的病理完全緩解率及輔助化療中較高的生存率[19-21]。Davies等[22]通過(guò)對(duì)123個(gè)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)中100 000例患者個(gè)人資料進(jìn)行meta分析比較：一組紫杉類(lèi)+蒽環(huán)類(lèi)與非紫杉類(lèi)化療方案進(jìn)行比較（n=44 000）；一組為含蒽環(huán)類(lèi)（n=7000）的化療方案與CM F（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶，n=18 000）方案比較，另外一組為其他類(lèi)化療方案與未化療患者比較 （n=32 000），4個(gè)周期紫杉類(lèi)+蒽環(huán)類(lèi)化療明顯降低乳腺癌病死率。但蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)的CMF方案。CAF方案、標(biāo)準(zhǔn)的4AC方案或者標(biāo)準(zhǔn)的CMF方案與未化療組比較病死率明顯下降。大量Meta分析顯示，紫杉類(lèi)或蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療方案死亡風(fēng)險(xiǎn)比的降低幾乎不受年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤直徑或分級(jí)、激素受體狀態(tài)或TAM應(yīng)用的影響。經(jīng)過(guò)化療的乳腺癌患者比未經(jīng)化療（雌激素受體陽(yáng)性且接受內(nèi)分泌治療者）患者10年生存率提高了1/3。本組紫杉類(lèi)聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)10年生存率為78.58%，單用蒽環(huán)類(lèi)為70.50%，單用紫杉類(lèi)為67.96%，可見(jiàn)聯(lián)合用藥可明顯提高患者的生存率。

3.2.3 放療 乳腺癌術(shù)后放療可使局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率降低。EBCTCG 1995年對(duì)36組隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析表明，乳腺癌根治術(shù)或改良根治術(shù)后放療使局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率降低2/3。潘自強(qiáng)等[23]認(rèn)為放射治療是乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的有效治療手段。保乳手術(shù)后結(jié)合放療及化療的綜合治療是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。保乳手術(shù)后放療的臨床資料分析表明乳腺癌保乳手術(shù)后進(jìn)行放療者10年局部復(fù)發(fā)率為7.2%，不進(jìn)行放療者10年局部復(fù)發(fā)率為22%[24，25]。規(guī)范的放療對(duì)殺死術(shù)后殘存的腫瘤病灶、減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)的作用非常明顯。有研究表明，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)和腫瘤直徑>5 cm患者為術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后不良的高危因素。對(duì)此類(lèi)患者術(shù)后化療或內(nèi)分泌治療在降低局部和區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)方面的作用相對(duì)較弱，放射治療仍是最有效的手段，推薦術(shù)后放療給予胸壁、鎖骨上區(qū)照射[26]。ASCO按循證醫(yī)學(xué)觀念把乳腺癌術(shù)后胸壁放療作為A級(jí)證據(jù)推薦[27]。本組患者中放療患者5年生存率81.75%，較Vrijens等報(bào)道[28]（79.8%）稍高。資料收集過(guò)程中發(fā)現(xiàn)只有部分資料記錄放療部位或放療總劑量，可能與放療期間未住院治療或者首診、手術(shù)、放療、化療不在同一家醫(yī)院有關(guān)。本著資料來(lái)源的嚴(yán)謹(jǐn)性，部分門(mén)診放療患者若病歷中沒(méi)有記載，或隨訪中患者或家屬敘述不清，則按照未放療處理。

圖 3 放療與生存率關(guān)系

3.2.4 內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌藥物的優(yōu)點(diǎn)是治療期間患者生活質(zhì)量較高，痛苦極少，無(wú)需特殊準(zhǔn)備、護(hù)理及防治；易于被患者尤其是老年女性接受。其缺點(diǎn)是，治療作用速度較慢，獲得部分或全部緩解所需時(shí)間較長(zhǎng)[29]。在應(yīng)用內(nèi)分泌治療后，可使有些腫瘤細(xì)胞的分裂得到抑制，生長(zhǎng)緩慢，使腫瘤的發(fā)展得到緩解[30]?？勾萍に氐乃幬镒饔脵C(jī)制表現(xiàn)為藥物和雌激素的受體相結(jié)合過(guò)程中阻礙雌激素與ER的結(jié)合。常用藥物有三苯氧胺（tamoxifen，TAM）、托瑞米芬（toremifene）、雷洛昔芬（raloxifene），此類(lèi)藥物的作用機(jī)理是與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)受體形成受體復(fù)合物，此類(lèi)受體復(fù)合物可降低癌細(xì)胞的活躍程度。TAM輔助治療可減少患者發(fā)病率、病死率和對(duì)側(cè)乳癌的發(fā)生概率[31]。TAM一直是內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)[32]。近年來(lái)諸多研究證實(shí)第3代芳香化酶抑制劑（AI）具有更好的療效，為臨床提供了更多的治療方案[33]。Regan等[34]通過(guò)對(duì)8010例患者隨機(jī)分組，評(píng)價(jià)激素受體陽(yáng)性的、絕經(jīng)后的、早期乳腺癌女性的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。中位隨訪時(shí)間8.1年。2459例隨機(jī)入TAM單藥組、2463例隨機(jī)入來(lái)曲唑單藥組，兩組均觀察5年。1 540例入來(lái)曲唑2年序貫TAM 3年組，1 548例入他莫昔芬2年序貫來(lái)曲唑3年組。對(duì)于絕經(jīng)后受體陽(yáng)性的早期乳腺癌婦女，與TAM單藥相比來(lái)曲唑單藥治療復(fù)發(fā)率和病死率明顯下降。TAM和來(lái)曲唑序貫治療組療效與來(lái)曲唑單藥組比較無(wú)明顯差異。本研究沒(méi)有將內(nèi)分泌藥物分別進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，因TAM價(jià)格便宜，較易為廣大患者接受，受體陽(yáng)性的患者至少進(jìn)行了以TAM為代表的一種內(nèi)分泌治療。未進(jìn)行治療的患者僅見(jiàn)于受體陰性的患者，其預(yù)后較差（前面已有敘述）。另外，因病歷記載內(nèi)分泌治療部分不詳細(xì)，隨訪過(guò)程中部分患者及家屬敘述不清，因此本研究未就內(nèi)分泌治療對(duì)生存率的影響做統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

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