肺癌預防性腦照射的研究進展

吳侃 夏冰 綜述 馬勝林 審校

肺癌患者經(jīng)過治療后，面臨三種治療失敗的潛在風險：局部復發(fā)、腦外器官轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移。隨著多元化診治手段的發(fā)展，腦轉(zhuǎn)移日漸成為影響患者預后的關鍵因素。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后全腦放療中位生存期僅為4個月-6個月[1,2]，且患者生活質(zhì)量受到嚴重影響。因此，如何有效預測及預防肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，有選擇地實施預防性腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）日益成為臨床關注的熱點。

1 PCI用于小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）

SCLC生物學行為激進，首診時約15%的病例合并腦轉(zhuǎn)移[3]，局限期SCLC治療后達完全緩解的患者約50%會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[4]，因此PCI的研究首先在SCLC中開展。

1.1 PCI在局限期SCLC中的應用 Aupérin等[5]對7項臨床隨機對照試驗進行了薈萃分析，共入組987例完全緩解的SCLC患者，其中85%為局限期SCLC患者，15%為廣泛期SCLC患者。分析發(fā)現(xiàn)PCI治療組較對照組腦轉(zhuǎn)移率降低了25%（P＜0.001），3年生存率提高了5.4%（P=0.01），由此確立了PCI在局限期SCLC治療中的地位。但是近1/3的患者接受PCI治療后仍然發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，這部分患者對二程放療的有效率不到50%，預計生存期為4個月-6個月[6]。該薈萃分析按全腦照射劑量8 Gy、24 Gy-25 Gy、30 Gy以及36 Gy-40 Gy將接受PCI的患者分為4組，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風險分別會降低24%、48%、66%和73%，提示需要進一步摸索PCI的最佳治療劑量以降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率并考慮到可能的神經(jīng)系統(tǒng)損害。

Le Péchoux等[7]在2009年公布了一項隨機臨床研究（PCI 01-EULINT1），比較了高劑量和低劑量PCI在預防腦轉(zhuǎn)移發(fā)生中的作用。該試驗將720例獲得完全緩解的局限期SCLC患者隨機分入低劑量組（25 Gy/10 f）和高劑量組（36 Gy），高劑量組又分為兩種劑量分割模式：常規(guī)分割（36 Gy/18 f/18 d）和加速超分割（36 Gy/24 f/16 d）。主要研究終點是2年的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，次要研究終點為生存期、生活質(zhì)量和遲發(fā)后遺癥的評定。結(jié)果顯示2年累積腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率以高劑量組為優(yōu)（16% vs 22%,P=0.005）。令人意外的是，PCI高劑量組出現(xiàn)了更多的胸內(nèi)疾病進展（48% vs 40%, P=0.02），2年生存率低于PCI低劑量組（37% vs 42%）。然而不能簡單憑上述結(jié)果就理解為高劑量PCI無法為患者帶來生存的獲益，該研究設計的首要終點指標為2年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，尚缺乏足夠的統(tǒng)計數(shù)據(jù)檢測出生存上的優(yōu)劣，兩組生存上差異可能是一個假陽性的結(jié)果。另外，盡管該試驗提供的兩組患者基線特征分布均衡，但未提供胸部放療劑量的分割、時機等，考慮到該研究納入了包括22個國家157個研究中心的患者，在胸部放射治療的實施中可能存在較大的差異，PCI高劑量組中較差的胸內(nèi)疾病控制以及較差的預后可能與此有關。腫瘤放射治療協(xié)作組織（Radiation Therapy Oncology Group, RTOG）0212[8]是PCI 01-EULINT1試驗的參與組之一，它的研究目的是評價高PCI劑量對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性和對生活質(zhì)量的影響。該試驗發(fā)現(xiàn)雖然不同劑量PCI組患者包括NPTB的4項指標和生活質(zhì)量的2項量表無統(tǒng)計學差異，但低劑量組（總照射劑量25 Gy）發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風險明顯低于高劑量組（總照射劑量36 Gy，P=0.02），因此目前高劑量不作為常規(guī)推薦。

既往研究認為對于獲得完全緩解的局限期SCLC患者應在化療結(jié)束后行PCI。為了探討不同時間行PCI對腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的影響，Sas-Korczyńska等[9]對129例同步放化療后完全緩解的局限期SCLC患者進行了研究，結(jié)果表明早期行PCI治療（胸部放療結(jié)束到最后一個化療周期之前）較晚期行PCI治療（放化療結(jié)束后）明顯提高4年無腦轉(zhuǎn)移生存率（P＜0.001），提示局限期SCLC早期行PCI獲益更大。

1.2 PCI在廣泛期SCLC中的應用 歐洲癌癥研究與治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC）放射腫瘤和肺癌組在2007年公布的一項隨機臨床試驗[10]將入組的286例既往行4周期-6周期化療后獲得緩解的廣泛期SCLC患者隨機分入PCI組（20 Gy-30 Gy）和對照組，結(jié)果顯示1年累計腦轉(zhuǎn)移發(fā)生降低（14.6% vs 40.4%, P＜0.001），1年生存率延長（13.3% vs 27.1%）。這項研究為廣泛期小細胞肺癌的治療帶來了新的治療策略。

2012年的NCCN指南推薦PCI劑量為25 Gy/10 f或者30 Gy/15 f；對于廣泛期SCLC患者，由于預計生存期較短，可酌情給予20 Gy/5 f的劑量。此外，目前已有的證據(jù)[11,12]顯示化療后未獲得緩解的SCLC患者也可從PCI中獲益。

2 PCI用于非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）

近年來，隨著治療手段的進步，局部晚期NSCLC的生存率有了一定的延長；而影像學技術的進步也使得更多的腦轉(zhuǎn)移得以明確診斷，腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率為17%-54%，15%-40%的患者以腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)治療失敗原因[13,14]。腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率的上升需要更為有效的腦轉(zhuǎn)移治療方法。PCI在SCLC中運用的成功經(jīng)驗能否在局部晚期NSCLC中得到復制值得深入研究。

2.1 PCI用于NSCLC的臨床研究 Gaspar等[13]分析了4項西南腫瘤組（Southwest Oncology Group, SWOG）肺癌放化療的臨床研究，結(jié)果顯示71例發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的局部晚期NSCLC患者中，46%的病例發(fā)生在診斷后16周內(nèi)，83%發(fā)生在診斷后1年之內(nèi)，提示腦轉(zhuǎn)移多出現(xiàn)在疾病初期。Topkan等[15]回顧性分析了134例不同方案放化療后行PCI的局部晚期NSCLC患者，結(jié)果表明早期行PCI腦轉(zhuǎn)移率明顯降低（P=0.03），無腦轉(zhuǎn)移生存期明顯延長（P＜0.001），該研究支持局部晚期NSCLC患者早期行PCI治療。

PCI用于NSCLC的5項非隨機臨床研究[16-20]顯示PCI可使顱外疾病控制的局部晚期NSCLC患者獲益（表1）。其中Stuschke等[20]報道了75例IIIa/IIIb期患者接受誘導放化療加手術切除，由于研究期間腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，在后期研究中加PCI（30 Gy/15 f/3 w），研究結(jié)果表明PCI降低了4年內(nèi)腦轉(zhuǎn)移為首發(fā)失敗的發(fā)生率（30% vs 8%），且總的腦轉(zhuǎn)移率也從54%降至13%（P＜0.001）。

早期報道的PCI用于NSCLC的隨機臨床研究[21-26]結(jié)果大體一致（表2），PCI能降低NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但不能延長總生存期（overall survival, OS）。近期開展的RTOG 0214試驗[26]在腫瘤治療手段進步的基礎上重新評估了PCI在NSCLC中的價值。該試驗入組的IIIa期、IIIb期的患者已完成胸部病灶的根治性治療（手術或同步放化療），無局部區(qū)域進展或遠處轉(zhuǎn)移。患者被隨機分入PCI（30 Gy/15 f/3 w）和觀察組。該試驗計劃入組1,058例患者，最終因入組效率低，于2007年8月提前終止，實際入組356例患者。結(jié)果顯示1年生存率及無病生存率無統(tǒng)計學差異，而PCI組較對照組發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的機會明顯減少，亦即得出了與之前隨機試驗相似的結(jié)果。

吳一龍等[27]開展的一項隨機多中心Ⅲ期臨床研究對局部晚期NSCLC患者化療后PCI進行了探討。該研究將僅接受過3周期-6周期化療并且有臨床獲益包括疾病穩(wěn)定和疾病緩解的晚期NSCLC患者隨機分入PCI組（30 Gy/10 f）和對照組，主要終點是腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，研究正在進行中。從目前的結(jié)果來看PCI可降低或延遲化療后晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但對OS是否有益尚不得而知。另一項研究是Komaki等[28]對可切除的肺上溝瘤綜合治療的研究，旨在評估治療副反應、局部控制率以及局部復發(fā)遠處轉(zhuǎn)移易發(fā)的部位及發(fā)生時間，其結(jié)果拭目以待。

2.2 NSCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危人群 PCI可以降低局部晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但不能提高OS，同時可能造成神經(jīng)系統(tǒng)損害?；诖耍S多學者致力于尋找NSCLC腦轉(zhuǎn)移的高危因素、腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風險預測分子標志物，以便篩選出可以從PCI中獲益的發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危人群。從以往的臨床研究來看，腦轉(zhuǎn)移的易發(fā)因素可能包括以下幾項：腺癌（腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為24%-36%[29]），年輕[30]，女性[31]，T、N分期高[32]等。此外，利用分子標記物預測腦轉(zhuǎn)移是目前熱門的研究方向。D'Amico等[33]回顧分析了202例I期NSCLC的手術標本，其中25例最終發(fā)生了孤立性腦轉(zhuǎn)移。在這項研究中，所有標本都進行了8個分子標記物的檢測，分別是erbB2、p53、factor VIII、EphA2 和E-cadherin、UPA、UPAR和PAI-1。結(jié)果顯示P53、UPA高表達與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生相關，E-cadherin表達者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低。而Bubb等[34]比較了29例肺癌合并腦轉(zhuǎn)移與29例配對無腦轉(zhuǎn)移肺癌病理標本，檢測Ki-67、p53和bcl-2的表達情況，原發(fā)腫瘤和腦轉(zhuǎn)移腫瘤的檢測結(jié)果高度相關，但3個標志物對腦轉(zhuǎn)移發(fā)生均無預測能力，在此領域還需要更多深入的研究。

表 1 PCI用于局部晚期NSCLC的非隨機臨床研究Tab 1 Nonrandomized studies on PCI in local advanced NSCLC

表 2 PCI用于局部晚期NSCLC的隨機臨床研究Tab 2 Randomized studies on PCI in local advanced NSCLC

3 PCI對神經(jīng)認知功能的影響

Arriagada等[4]以神經(jīng)心理學測試及腦CT在治療前以及治療后6個月、18個月、30個月、48 個月對患者進行評價，發(fā)現(xiàn)PCI 組與對照組相比，神經(jīng)系統(tǒng)功能受損的發(fā)生概率、CT顯示腦萎縮和腦室擴張的發(fā)生率均無明顯差異。相似的結(jié)果見于Gregor等[35]報道的314例SCLC患者行PCI的隨機對照研究，在PCI前、治療6個月和1年內(nèi)均存在神經(jīng)認知功能及生活質(zhì)量的降低，但PCI組和觀察組之間無統(tǒng)計學差異。Grosshans等[36]研究發(fā)現(xiàn)SCLC患者神經(jīng)系統(tǒng)功能損害在行PCI治療前就已存在，治療后損害并未持續(xù)加重。從目前的研究來看，在20 Gy-30 Gy,2 Gy-3 Gy/f的PCI劑量下，治療后1年-2年內(nèi)不會引起明顯的神經(jīng)認知功能的下降，但長期的副作用仍需進一步研究。

4 PCI腦部損傷可能的機制

早期研究[37]認為，PCI遠期副反應包括大腦認知減退和小腦功能失調(diào)。近年有研究發(fā)現(xiàn)學習、記憶功能減退是由于放射線對海馬體的破壞。Monje等[38]發(fā)現(xiàn)海馬體中干細胞對射線極為敏感，放射性的炎癥可以導致微環(huán)境的改變而迫使神經(jīng)元祖細胞分化為膠質(zhì)細胞造成神經(jīng)細胞缺失，記憶減退。然而海馬體的位置及解剖結(jié)構的特殊性對放射線的繞行造成了一定的困擾，新技術的出現(xiàn)為保護海馬體帶來了希望，Gondi等[39]對5例曾接受全腦放療的患者進行劑量學比較，發(fā)現(xiàn)調(diào)強放療與TOMO相比，同樣可以在保證靶區(qū)劑量的同時做到給予海馬體保護。 Tarnawski等[40]研究也發(fā)現(xiàn)調(diào)強放療與TOMO均可以在減少神經(jīng)干細胞45%放射劑量的同時保證靶區(qū)劑量。因此采用精確放療技術來減少PCI的神經(jīng)毒性以及改善OS和生活質(zhì)量是合理可行的。此外，應用藥物阻止或者延緩PCI神經(jīng)毒性的發(fā)生也是PCI研究的一個重要內(nèi)容，正在進行的隨機雙盲安慰劑對照試驗RTOG0614[41]旨在研究抗老年癡呆藥物美金剛是否能夠預防全腦放療副作用，結(jié)果值得期待。

5 結(jié)語

腦轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為了肺癌患者治療失敗的最主要因素?，F(xiàn)有臨床研究證實PCI能降低完全緩解/部分緩解的SCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，提高OS；但還沒有足夠的證據(jù)支持PCI在局部晚期NSCLC中的應用，臨床醫(yī)生需根據(jù)病人情況作出個體化選擇。期待未來的研究能在SCLC行PCI的最佳劑量、NSCLC易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危人群判斷以及PCI遠期毒性等方面取得進展。