阿米福汀在局部晚期非小細(xì)胞肺癌放療中作用的meta分析

王升曄 張沂平 張?zhí)K展 馬勝林

目前肺癌已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，全球每年因肺癌而死亡的病例高達(dá)120萬[1]，肺癌已經(jīng)成為威脅公共健康的重大問題。肺癌患者確診時(shí)80%已為晚期或局部晚期，大多失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，往往需要采取化療和放療。阿米福汀目前已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于減輕頭頸部放療引起的毒副反應(yīng)，但其應(yīng)用是否可以降低非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者放療期間嚴(yán)重的放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率，及是否會(huì)降低放療療效一直存在爭議[2,3]。本研究采用meta分析的方法對阿米福汀在NSCLC放療中的作用進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索公開發(fā)表的關(guān)于NSCLC放療期間應(yīng)用阿米福汀的隨機(jī)臨床對照研究。檢索語種為英語和漢語。以“Amifostine[MeSH]/Amifostine[text]; Nonsmall cell lung cancer (NSCLC)[MeSH]/Non-small cell lung cancer(NSCLC)[text]; Non small cell lung neoplasm[MeSH]/Non small cell lung neoplasm[test] AND RCT/Randomized controled trials; random*”檢索Medline、CENTRAL、EMBASE、ASCO、EMSO等英文數(shù)據(jù)庫；以“阿米福汀/氨磷??；非小細(xì)胞肺癌；NSCLC”檢索CNKI、CBM、萬方等中文數(shù)據(jù)庫，同時(shí)進(jìn)一步對入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索以發(fā)現(xiàn)可能合格的文獻(xiàn)。

1.2 研究的篩選

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)，無論是否采用盲法；②研究對象：局部晚期非小細(xì)胞肺癌接受放療患者；③干預(yù)措施：靜脈或皮下應(yīng)用阿米福汀；④對照組：放療同時(shí)給予安慰劑或觀察。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①小細(xì)胞肺癌患者的研究；②非前瞻性隨機(jī)對照等回顧性研究；③放療期間應(yīng)用其它藥物的患者；④臟器功能不全患者；⑤原文未提足夠的資料用以計(jì)算相對危險(xiǎn)程度（relative risk, RR）。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)：根據(jù)WHO制定的實(shí)體腫瘤近期療效評價(jià)指標(biāo)，完全緩解（complete response, CR）：全部病灶消失維持4周；部分緩解（partial response,PR）：瘤體縮小30%-50%維持4周；客觀緩解（objective response, OR）：完全緩解+部分緩解。毒副反應(yīng)指標(biāo)：根據(jù)放射治療協(xié)作組（RTOG）制定的放療相關(guān)毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[4]評價(jià)3級-4級放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率。

1.3 納入研究質(zhì)量評價(jià) Cochrane手冊RCT質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（http://www.cochrane.org/search/site/handbook）中的隨機(jī)化、隱蔽分組、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和與其它偏倚來源進(jìn)行評價(jià)。對應(yīng)每一條標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)中明確滿足則為“+”；不清楚為“？”；不滿足或未提及則為“-”。對每一篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)采取雙人平行評價(jià)的方法。

1.4 數(shù)據(jù)提取 雙人平行提取：①一般資料：文章題目、作者、發(fā)表日期、期刊名稱；②研究特征：患者一般情況、臨床基線可比性、干預(yù)方法；③文獻(xiàn)質(zhì)量: 隨分組、盲法（雙盲/單盲）、隱蔽分組、意向性分析、統(tǒng)計(jì)方法描述；④結(jié)局指標(biāo)：近期療效完全緩解、部分緩解和總緩解率，放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 該meta分析采用近期療效完全緩解、部分緩解和總緩解率的相對危險(xiǎn)度RR和放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率的相對危險(xiǎn)度RR為效應(yīng)指標(biāo)，并以95%CI表示，雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計(jì)量的I2檢驗(yàn)分析，雙側(cè)P＞0.05不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，數(shù)據(jù)合并采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）；P≤0.05認(rèn)為存在較大異質(zhì)性，此時(shí)進(jìn)一步分析其異質(zhì)性的來源，并進(jìn)行亞組分析或采用描述性分析。異質(zhì)性因素單純由統(tǒng)計(jì)學(xué)引起，而無臨床或方法學(xué)異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。統(tǒng)計(jì)分析采用Stata 11.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)獲得211篇，閱讀標(biāo)題和摘要剔除明顯不符合要求文獻(xiàn)187篇，閱讀全文剔除文獻(xiàn)15篇，最終有9項(xiàng)研究[2,3,5-11]納入評價(jià)（圖1），其中8項(xiàng)研究納入放療近期療效，阿米福汀組患者328例，對照組333例；7項(xiàng)研究納入放療副反應(yīng)，阿米福汀組患者367例，對照組371例。9篇文獻(xiàn)中7篇為英文文獻(xiàn)，2篇為中文文獻(xiàn)，原始研究提供了較為完整的數(shù)據(jù)資料（表1）。依據(jù)Cochrane手冊RCT質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)結(jié)果具體見圖2。

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) 分別以CR、PR、OR、放射性食管炎和放射性肺炎發(fā)生率相對危險(xiǎn)度RR為效應(yīng)指標(biāo)，行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)。CR、PR、OR等指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05），合并分析采用固定效應(yīng)模型；放射性食管炎和放射性肺炎，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.05），合并分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.3 數(shù)據(jù)合成 涉及近期療效的研究8項(xiàng)，阿米福汀組患者328例，對照組333例。結(jié)果顯示放療期間接受阿米福汀治療的患者CR、PR、和OR的相對危險(xiǎn)度RR分別為1.16（95%CI: 0.90-1.50, Z=1.07, P=0.29），1.02（95%CI:0.87-1.19, Z=0.21, P=0.83），1.06（95%CI: 0.97-1.17,Z=1.31, P=0.20）（圖3）；涉及放療副反應(yīng)研究7項(xiàng)，阿米福汀組患者367例，對照組371例，放療期間接受阿米福汀治療的患者放射性食管炎和放射性肺炎發(fā)生的RR分別為為0.51（95%CI: 0.37-0.72, Z=3.88, P＜0.001）和0.51（95%CI: 0.26-0.99, Z=1.98, P=0.04）（圖4）。

2.4 發(fā)表偏倚的 Begg'test中Pr＞|z|=0.18＞0.05，圖中代表各研究的點(diǎn)沿中間水平線向兩側(cè)均勻分布，且位于預(yù)計(jì)95%置信區(qū)間內(nèi)（圖5），提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 The general characteristics of included studies

圖 1 納入研究的流程圖Fig 1 The flow chart of literature search and study selection

Fig 2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)Fig 2 The evaluation of included studies. ( + equals "low risk"; -equals "high risk"; ? equals "moderate risk").

圖 3 近期療效的森林圖Fig 3 Forest plot of response rate for NSCLC. NSCLC: non-small cell lung cancer.

圖 4 放療副反應(yīng)的森林圖Fig 4 Forest plot of side effect for NSCLC

圖 5 Begg法檢測發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig 5 The funnel plot of publication bias

3 討論

目前，肺癌在全球范圍內(nèi)高發(fā)，每年因肺癌而死亡的病例高達(dá)100多萬[12]。近年來我國肺癌的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，預(yù)計(jì)到2015年我國將成為全球肺癌發(fā)病人數(shù)最多的國家[13]。肺癌患者確診時(shí)80%已為晚期或局部晚期，大多失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，往往需要行放化療。肺癌的放療療效呈現(xiàn)劑量依賴性，高劑量的放療可以提高腫瘤的緩解率但高劑量放療同時(shí)會(huì)帶來相關(guān)的嚴(yán)重副反應(yīng)，如嚴(yán)重的放射性食管炎和放射性肺炎。

阿米福汀是上世紀(jì)50年代冷戰(zhàn)時(shí)期美國Walter Reed陸軍研究院研制的一種預(yù)防核輻射保護(hù)劑，當(dāng)時(shí)用于保護(hù)美軍在核戰(zhàn)爭中減少核輻射的傷害藥理學(xué)研究[14]顯示，阿米福汀可以被組織中與細(xì)胞膜結(jié)合的堿性磷酸酶水解脫磷酸成為具有活性的WR-1065，其巰基結(jié)構(gòu)可以清除組織中的氧自由基，因而能減低順鉑等的毒性。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，該藥物可以降低某些腫瘤放療中的毒副反應(yīng)，因此，該藥物已被美國FDA批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌使用順鉑引起的腎臟毒性，同時(shí)也被批準(zhǔn)用于降低或預(yù)防頭頸部放療引起的口腔粘膜干燥。但關(guān)于該藥物用于預(yù)防或減輕胸部腫瘤放療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和是否降低放療療效方面的研究結(jié)論并不一致。Komaki[8]及其同事研究發(fā)現(xiàn)，肺癌放療過程中加用阿米福汀可以使嚴(yán)重的放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率降低19%和16%。Antonadou等[3]的研究也得到了相似的結(jié)果，在他們的研究中阿米福汀組嚴(yán)重放射性食管炎和放射性肺炎的發(fā)生率僅為對照組的1/5和1/3，顯示出了阿米福汀良好的療效。但隨后Senzer等[5]和Movsas等[9]分別進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)臨床對照研究發(fā)現(xiàn)阿米福汀對肺癌放療過程中嚴(yán)重的放射性食管炎和放射性肺炎并無預(yù)防和保護(hù)作用。因此，阿米福汀是否可以預(yù)防和降低胸部放療中放射性食管炎和放射性肺炎發(fā)生的問題存在較大爭議。關(guān)于放療過程中應(yīng)用阿米福汀是否會(huì)降低放療療效的問題研究結(jié)果也存在一定的差異。大多數(shù)研究結(jié)果[2,3,5]認(rèn)為，阿米福汀的應(yīng)用并不會(huì)降低放療的近期療效，但Movsas等[9]的一項(xiàng)較大樣本的III期臨床對照研究結(jié)果卻提示阿米福汀的應(yīng)用可能會(huì)降低肺癌放療的緩解率。

本研究結(jié)果共納入9項(xiàng)研究，阿米福汀組患者381例，對照組388例，涉及近期療效的研究8項(xiàng)，阿米福汀組患者328例，對照組333例，結(jié)果顯示阿米福汀并不降低肺癌放療的近期療效；涉及放療副反應(yīng)的研究7項(xiàng)，阿米福汀組患者367例，對照組371例，阿米福汀可以顯著降低肺癌放療中嚴(yán)重的3級-4級食管炎和放射性肺炎發(fā)生率。本meta分析中納入的研究人群均為晚期或局部晚期的NSCLC患者，各研究中受試人群的臨床異質(zhì)性不明顯，近期療效評價(jià)中各研究間不存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，且采用固定效應(yīng)模型，因此對于阿米福汀并不降低肺癌放療近期療效的結(jié)論應(yīng)較為肯定。但本研究也存在一定的局限性：①阿米福汀是否降低肺癌放療中3級-4級放射性食管炎和放射性肺炎發(fā)生危險(xiǎn)的分析結(jié)果存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算，其結(jié)論穩(wěn)定性可能受到一定的影響[14]；②納入研究的文獻(xiàn)中均未準(zhǔn)確提及盲法，可能對結(jié)果造成一定的偏倚。

雖然本meta分析和大多數(shù)隨機(jī)臨床對照研究結(jié)果均支持阿米福汀在降低肺癌放療中嚴(yán)重食管炎和肺炎發(fā)生率的同時(shí)并不降低肺癌放療的近期療效，似乎該藥物只對正常組織起保護(hù)作用，而對腫瘤細(xì)胞無保護(hù)作用。分析原因可能與該藥物在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中的分布或藥理作用并不完全相同有關(guān)[15]。正常組織細(xì)胞膜結(jié)合堿性磷酸酶的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤組織。此外，阿米福汀在正常組織中的吸收為主動(dòng)運(yùn)輸，而在腫瘤組織中為被動(dòng)擴(kuò)散，且正常組織的中性pH環(huán)境比某些腫瘤組織的酸性pH環(huán)境更有利于阿米福汀的吸收。因此，阿米福汀在正常組織內(nèi)的濃度可能要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤組織[16]。但關(guān)于該藥物在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中是否存在不同的藥理作用尚無確切證據(jù)。

在過去的數(shù)十年中，臨床上尤其是腫瘤放化療中針對阿米福汀進(jìn)行了廣泛而深入的研究，多數(shù)研究結(jié)果顯示阿米福汀是具有選擇性的廣譜細(xì)胞保護(hù)劑，在腫瘤的臨床治療中起著重要的作用[16,17]。但關(guān)于阿米福汀在NSCLC治療中更深層次的作用，如應(yīng)用阿米福汀后患者的長期療效總生存時(shí)間、疾病無進(jìn)展生存時(shí)間等肺癌治療的更重要的臨床指標(biāo)方面有待進(jìn)一步研究。因此，需要設(shè)計(jì)優(yōu)良的大樣本臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)對阿米福汀更多相關(guān)療效進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。