81例胰腺癌后程加量三維適形放療的療效分析

李光，于洋洋，韓沖，喬俏，黨軍，顧菲，李建軍，姚雷

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科，沈陽 110001）

由于胰腺癌早期癥狀缺乏特異性，約80%病例在確診時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或因侵犯周圍血管而喪失根治性切除手術(shù)的機(jī)會。胰腺癌5年生存率低于5%，中位生存期低于20個月［1］。近年來隨著放射治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，放射治療已成為胰腺癌綜合治療的重要組成部分。本研究利用后程加量三維適形放射治療技術(shù)治療了無法手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌81例，現(xiàn)將臨床療效報道如下：

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2002年1月至2005年1月在我院初次接受三維適形放射治療并可進(jìn)行臨床分析的胰腺癌病例81例。全部病例經(jīng)CT或MRI、PET-CT掃描發(fā)現(xiàn)胰腺占位病變，CA19-9水平和（或）PET-CT SUV值升高。薄層CT增強(qiáng)掃描（5 mm層厚）結(jié)合PET-CT及術(shù)中所見，81例患者均未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均為因十二指腸或腹腔干、腸系膜上動脈等血管器官受累，或因腹膜后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而無法手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌病例。AJCC（第六版）臨床分期ⅡB期27例，Ⅲ期54例。男59例，女22例，年齡46～78歲（中位年齡57.8歲）。腫瘤位于胰頭56例，位于胰體尾25例。胰頭部腫瘤患者中有13例不同程度出現(xiàn)皮膚黃染、皮膚瘙癢、大便陶土色改變等梗阻性黃疸癥狀，11例先行減黃治療，其中3例行開腹探查胃十二指腸空腸吻合術(shù)，3例膽管引流術(shù)，5例膽道支架內(nèi)引流術(shù)。全部患者均行血清CA19-9檢測，68例患者血清CA19-9值＞33 U/mL，17例患者治療前2周內(nèi)行PET-CT掃描檢查，42例患者采用PET-CT定位（3例開腹探查胃十二指腸空腸吻合術(shù)患者全部采用 PET-CT 定位），SUV 值均＞2.4［2］，平均 SUV值 10.11±4.51。

1.2 治療及隨訪方法

定位前6 h禁食，將患者置于真空墊上，抽真空定型后再用體膜固定，在體膜上做標(biāo)記點。39例患者使用螺旋CT以5 mm層厚行全腹（膈肌至L5椎體下緣水平）增強(qiáng)掃描，42例患者行PET-CT掃描定位，將掃描信息通過網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)紸DAC公司Pinnacle3 TPS工作站。靶區(qū)勾畫時參照PET-CT圖像，GTV包括短徑＞1.0 cm的腫大淋巴結(jié)，GTV外放0.5 cm為CTV，PTV在CTV的基礎(chǔ)上外放1.0 cm。采用SEMINENS公司Prums直線加速器6MV-X線，5～8個非共面照射野進(jìn)行三維適形放療，劑量率2 Gy/min。2 Gy/f，40 Gy/20f后，2.5 Gy/f，15～20 Gy/6～8 f，總DT=55～60 Gy。90%以上等劑量曲線包繞95%計劃靶體積，胰頭癌 50%左腎平均受量（2.4±1.2）Gy；胰體尾癌50%右腎平均受量（3.0±0.8）Gy。共47例患者進(jìn)行同步和（或）鞏固化療，其中31例患者進(jìn)行以吉西他濱為基礎(chǔ)方案的靜脈化療，16例患者行卡培他濱口服化療；39例患者完成≥2個周期化療。治療中給予氫氧化鋁凝膠、胃復(fù)安及恩丹司酮等藥物對癥治療。

治療后3年內(nèi)每3個月隨訪1次，第4～5年每6個月隨訪1次。復(fù)查內(nèi)容包括：CA19-9檢測［3］、CT或MRI掃描、胸部CT掃描、腹部超聲和骨ECT掃描等。治療結(jié)束3個月時，檢測CA19-9水平，評估疼痛緩解率。生存時間為首次接受放射治療開始時間至死亡時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率，并采用Logrank檢驗法進(jìn)行單因素預(yù)后分析，將有意義因素帶入Cox回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，其余用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

2.1.1 疼痛緩解率：35.7%（20/56）胰頭癌和88.0%（22/25）胰體尾癌患者在治療前出現(xiàn)不同程度的上腹部不適及腰背部疼痛。治療結(jié)束3個月時，5例胰頭癌和9例胰體尾癌患者疼痛完全消失，10例胰頭癌和8例胰體尾癌患者疼痛明顯緩解。疼痛緩解率為76.2%（32/42），其中胰頭癌為75.0%，胰體尾癌為77.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

2.1.2 CA19-9水平：治療前68例患者血清CA19-9值＞33 U/mL（正常值上限），除外其中＞1 000 U/mL 的31例患者，可以測得具體數(shù)值的37例患者平均值（383.6±126.7）U/mL；在治療結(jié)束后3個月時，37例患者中的33例患者進(jìn)行了CA19-9水平檢測，平均值（83.5±46.1）U/mL，與治療前相比明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01，95%差分置信區(qū)間：257.7～337.616）。

2.2 生存時間

隨訪截止時間至2011年6月，隨訪時間7～96個月（中位隨訪時間17個月），失訪5例，隨訪率93.8%。胰腺癌放療后 1、2、3、5年生存率分別為71.6%、28.4%、19.8%、3.7%。

2.2.1 放療預(yù)后Logrank單因素分析（表1）：治療前SUV值＜10.11、臨床分期Ⅱ期、放療劑量≥57.5 Gy及進(jìn)行過≥2個周期化療的患者治療后生存時間明顯延長，單因素分析顯示這些因素是胰腺癌患者預(yù)后的相關(guān)因素，而治療前CA19-9值、胰腺癌生長部位、年齡和性別與胰腺癌患者預(yù)后無相關(guān)。

2.2.2 放療預(yù)后多因素分析（表2）：對單因素分析顯示有意義的預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行Cox分析，結(jié)果顯示治療前SUV值和放療劑量是獨(dú)立預(yù)后因素。以治療前SUV值和放療劑量為分層條件的胰腺癌生存曲線圖見圖1、圖2。

2.3 不良反應(yīng)

根據(jù)RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，放射治療中出現(xiàn)Ⅰ級上消化道反應(yīng)者占45.6%（37/81），Ⅱ級上消化道反應(yīng)者占10.3%（9/81），給予胃復(fù)安及恩丹司酮等藥物對癥治療后緩解。7例胰頭癌患者分別于放療后4～13個月出現(xiàn)十二指腸黏膜潰瘍，2例胰體癌患者分別于放療后6、10個月出現(xiàn)胃潰瘍，消化道潰瘍病例占11.1%,其中1例十二指腸黏膜潰瘍患者出現(xiàn)上消化道出血，經(jīng)內(nèi)科治療后癥狀均見緩解。1例放射治療后2個月出現(xiàn)十二指腸穿孔，開腹后發(fā)現(xiàn)腫瘤侵透十二指腸壁。

表1 81例胰腺癌放療患者的Logrank單因素預(yù)后分析Tab.1 Logrank univariate analysis of 81 pancreatic cancer patients treated with radiotherapy

表2 81例胰腺癌放療患者的Cox多因素預(yù)后分析Tab.2 Multivariate Cox proportional hazard analysis of 81 pancreatic cancer patients treated with radiotherapy

3 討論

近年來隨著三維適形放射技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，可將放射線精確地聚焦在胰腺病灶區(qū)，在提高腫瘤靶區(qū)放射劑量的同時，降低了周圍正常組織受量，從而使中晚期胰腺癌放射治療療效有了明顯的提高。據(jù)文獻(xiàn)報道，中晚期胰腺癌三維適形放療+化療綜合治療1、2年生存率分別為61.0%和28.0%［4］，Ⅰ～Ⅲ期胰腺癌三維適形放射治療后1年生存率可達(dá) 67.4%［5］，于金明等［6］使用三維適形放射治療技術(shù)治療了1組胰頭癌患者，治療后1年生存率為92.3%，2年生存率為70.0%，是迄今為止報道療效最好的1組病例。臨床研究證實，常規(guī)分割劑量治療腫瘤時雖然放療反應(yīng)輕，但因腫瘤有后程加速再增殖的特性，往往達(dá)不到很好的腫瘤控制作用［7］；分次劑量增加雖然可以提高胰腺癌放療療效，但胃、十二指腸等早反應(yīng)組織的損傷會同時加重。探索改變放療分割劑量方式，在提高胰腺癌放療療效的同時不增加不良反應(yīng)成為胰腺癌臨床放療研究的關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示，胰腺癌后程加量三維適形放療的 1、2、3、5 年生存率分別為 71.6%、28.4%、19.8%、3.7%，優(yōu)于常規(guī)分割劑量三維適形放療的療效。胰腺為腹膜后器官，其前方覆蓋胃腸組織，采用后程加量三維適形放療過程中約56.8%的患者出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ級上消化道反應(yīng)；由于十二指腸包繞胰頭，而胃小彎臨近胰尾，放療后發(fā)生消化道潰瘍的病例占據(jù)11.1%，與文獻(xiàn)報道［5］的常規(guī)分割劑量三維適形放療發(fā)生率相近。

本研究預(yù)后單因素分析發(fā)現(xiàn)，臨床分期、是否化療、治療前SUV值及放射劑量是胰腺癌患者放療預(yù)后的相關(guān)因素。Ⅱ期胰腺癌后程加量三維適形放療1、2年生存率分別為88.9%和59.3%，Ⅲ期胰腺癌為61.1%和11.1%，優(yōu)于手術(shù)治療［8］，說明后程加量三維適形放療可替代手術(shù)，成為Ⅱ、Ⅲ期胰腺癌的主要治療手段。放射治療后局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響胰腺癌患者生存的主要因素，胰腺癌轉(zhuǎn)移部位以區(qū)域淋巴結(jié)和肝臟為主。放療聯(lián)合化療可明顯減少和推遲區(qū)域淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生［9］。據(jù)文獻(xiàn)報道，三維適形放療聯(lián)合吉西他濱化療可明顯提高胰腺癌患者的1、2年生存率［10］。本組資料顯示，接受≥2個周期同步和（或）鞏固化療的胰腺癌患者1、2年生存率（82.1%、41.0%）明顯高于未進(jìn)行化療或化療少于2周期的患者（59.5%和14.3%）。

本組數(shù)據(jù)預(yù)后多因素分析發(fā)現(xiàn)，治療前SUV值及放射劑量是胰腺癌患者放療預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素。治療前SUV值對乳腺癌、食管癌、口腔腫瘤和結(jié)直腸癌等多種腫瘤的預(yù)后有預(yù)測作用［11］。楊明麗等［12］認(rèn)為SUV值是胰腺癌患者放療后CR+PR的獨(dú)立預(yù)后因素，發(fā)現(xiàn)SUV值每升高1個單位，CR+PR的可能性就下降2.94倍。姜磊等［13］的研究結(jié)果顯示胰腺癌患者的生存時間明顯受臨床分期和SUV值的影響，臨床分期和SUV值是胰腺癌生存的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道相近，進(jìn)一步證實了治療前SUV值與胰腺癌生存的相關(guān)關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，分次照射劑量大小、照射總劑量及照射間隔時間對胰腺癌放療預(yù)后影響很大［14］。臨床實踐證實，提高腫瘤照射劑量能達(dá)到增加局部控制率的目的，并有望提高遠(yuǎn)期生存率。本研究結(jié)果證實在等效生物劑量下放射劑量的提高，可帶來胰腺癌患者生存時間上的獲益。

放射治療對緩解胰腺癌患者腰背部疼痛的作用十分確切。本研究中，疼痛緩解率為76.2%，與文獻(xiàn)報道相近［5］，止痛效果可持續(xù)2～4個月。血清CA19-9水平變化是評估胰腺癌放療近期療效另一個重要指標(biāo)。胰腺癌CA19-9水平升高者放療后1年生存率低于CA19-9水平正常者，對血清CA19-9水平進(jìn)行監(jiān)測，可以評價胰腺癌的療效、疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)［15，16］。本組資料顯示，后程加量三維適形放療后3個月，胰腺癌患者血清CA19-9水平較治療前出現(xiàn)明顯下降。

后程加量三維適形放療不良反應(yīng)輕，與化療聯(lián)合使用可明顯改善局部晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量，提高患者的生存率，可能成為局部晚期胰腺癌的主要治療手段。

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