人體的“社交網(wǎng)絡(luò)”

錢煒

諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者喬舒亞·萊德伯格曾說，“人是與其共生的微生物構(gòu)成的超級生物?！比梭w內(nèi)寄生著各種微生物，光是在腸道里，就有幾千種、總重達(dá)1.5公斤的細(xì)菌。一直以來，科學(xué)家們只是隱約知道腸道菌群影響人體健康，但對于究竟有什么影響、如何發(fā)揮作用卻不甚了了。

最早研究腸道菌群的是1908年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主、細(xì)胞免疫學(xué)說的建立者梅契尼科夫。這位流亡到法國的俄國動物學(xué)家晚年開始琢磨衰老與長壽。他發(fā)現(xiàn)保加利亞有很多長壽老人，而他們的共同點(diǎn)是愛喝酸奶。通過進(jìn)一步研究他認(rèn)為，擁有健康的腸道菌群有助于長壽。梅氏就此寫了一本名為《延長生命》的書，可算作是腸道菌群領(lǐng)域最早的論述，但這是本未經(jīng)同行審議的學(xué)術(shù)著作。

盡管如此，人們在治療中已零星地運(yùn)用腸道菌群的概念。做完手術(shù)的病人，由于術(shù)后大量使用抗生素，破壞了腸道菌群，易出現(xiàn)腹瀉不止的情況。而這種腹瀉又很難再用藥物來止住。有的醫(yī)生靈機(jī)一動，將健康人的糞便裝進(jìn)膠囊，讓病人服下去，結(jié)果發(fā)現(xiàn)效果不錯。于是，這種思路得到推廣，并加以規(guī)范。后來，醫(yī)生們就開始采用經(jīng)過處理的糞便懸浮液來為病人灌腸。這方法聽起來有些“重口味”，因此它有一個含蓄的名稱：細(xì)菌療法。這種治療腹瀉和腸道炎癥的做法，最早在1970年代就有報道，并延續(xù)至今，盡管也發(fā)了不少學(xué)術(shù)文章，不過并非主流的治療方法。在臨床上，腸道菌群也不是常規(guī)的診斷項(xiàng)目。

很長一段時間內(nèi)，腸道菌群理論一直沒有成為學(xué)術(shù)界認(rèn)真對待的課題，造成這種狀況的一個重要原因是研究手段所限。在過去，要想認(rèn)識一個細(xì)菌，先要將它分離培養(yǎng)，再用顯微鏡去鑒定。但腸道菌群有幾千個，且都是厭氧菌，一遇到有氧環(huán)境就迅速死掉，人們很難把它們逐一分離出來并識別。有些細(xì)菌是共生關(guān)系，也無法單獨(dú)培養(yǎng)。即使是現(xiàn)在，在技術(shù)上也不能完全做到這一點(diǎn)。此外，腸道菌群本身的復(fù)雜也增加了人們認(rèn)識它真面目的難度——就跟指紋與眼睛虹膜一樣，這世上沒有哪兩個人的腸道菌群一模一樣。

腸道菌群研究領(lǐng)域隨著生物醫(yī)學(xué)進(jìn)入基因時代而變得活躍起來。尤其是自2005年左右第二代基因測序技術(shù)出現(xiàn)以后，快速、一次性、大規(guī)模地解碼DNA成為現(xiàn)實(shí)。科學(xué)家們從此可以扔下顯微鏡，轉(zhuǎn)而從基因的層面了解腸道細(xì)菌。

生物學(xué)家曾經(jīng)以為，人體是一座自給自足的生物孤島，然而在過去10年里，研究人員證明，人體是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，或者說是一個“社會網(wǎng)絡(luò)”，其中有數(shù)以萬億的細(xì)菌和其他微生物寄居在我們的皮膚、陰部、口腔，尤其是腸道里。事實(shí)上，人體當(dāng)中細(xì)菌的細(xì)胞數(shù)量是人體自身細(xì)胞的十倍之多。而且，這些微生物細(xì)胞及其基因（被稱為“元基因組”）形成一個混合的小社會，不僅不會危害人類健康，還會在消化、生長和自我防御等方面成為我們基本生理機(jī)能的助手。

這方面最好的例子是丁酸鹽。人體腸道的上皮細(xì)胞每3天脫落更新一次，這一代謝過程需要一種名叫丁酸鹽的物質(zhì)。但食物中很少直接含有丁酸鹽，人體自身也不能合成，它的主要來源是腸道菌群的代謝廢棄物。更有趣的是，腸道細(xì)菌要靠“吃”膳食纖維才能產(chǎn)生丁酸鹽，而膳食纖維又恰恰是人體不能自身消化的。因此，人對膳食纖維的需要，不僅是為自己，而且也是為了這些細(xì)菌，否則腸道上皮細(xì)胞長不好，就容易長出息肉乃至患結(jié)腸癌。

鑒于人與寄生于其體內(nèi)的微生物的關(guān)系如此密切，2005年，美、德、日、中等13國在法國召開人類微生物組圓桌會議，會議發(fā)表的《巴黎宣言》宣布啟動人類第二基因組計(jì)劃——“人類元基因組計(jì)劃”。在上世紀(jì)90年代，歷時13年、耗費(fèi)30億美元的人類基因組計(jì)劃曾測定了人類自身的25000多個基因。而人類第二基因組計(jì)劃的測序工作量，預(yù)計(jì)至少相當(dāng)于人類基因組計(jì)劃的10倍。

上海交通大學(xué)教授趙立平代表中國參加了上述會議。根據(jù)這個會議，各國自2007年始陸續(xù)開展了行動。其中比較大的項(xiàng)目有，美國斥資1億美元的“人體微生物群系項(xiàng)目”，歐盟總經(jīng)費(fèi)達(dá)1200萬歐元的“人類元基因組第七框架項(xiàng)目”。2008年，根據(jù)中法簽署的《中法腸道元基因組研究聯(lián)合聲明》，上海交大聯(lián)合中科院幾家單位，與法國農(nóng)科院聯(lián)合啟動了“中法腸道元基因組合作項(xiàng)目”，著眼于腸道菌群與肥胖及糖尿病的研究，由趙立平任項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。目前，該項(xiàng)目的第一階段工作已經(jīng)完成。

在過去10年，進(jìn)入到這個領(lǐng)域的學(xué)者，幾乎都沒有醫(yī)學(xué)背景，大多數(shù)都是像趙立平一樣的微生物學(xué)家。醫(yī)學(xué)家習(xí)慣于從某一種病原菌出發(fā)，去尋找特定的微生物對人體健康的影響。而面對腸道菌群這樣一團(tuán)雜亂無章的細(xì)菌混合體時，只有熟悉微生物生態(tài)學(xué)的科學(xué)家們才能游刃有余?！斑@實(shí)際上是兩種思維模式：自下而上與自上而下，”趙立平說。在最開始，大家需要把腸道菌群本身的情況摸清楚，共有多少種菌都有什么基因。而現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入第二階段，要研究與疾病相關(guān)的都有哪些關(guān)鍵菌群，它們都是怎么發(fā)揮作用的。

2012年11月，國家自然科學(xué)基金委在上海召開了一次會議，探討未來中國的腸道菌群研究該怎么走。與會專家，除了趙立平等兩三位微生物學(xué)者，絕大部分都是臨床各科的醫(yī)生。對此，趙立平坦承，“隨著腸道菌群的基本情況越來越清楚，腸道菌群的致病機(jī)理將會是研究的重點(diǎn)。醫(yī)學(xué)家在這個天地大有作為，未來他們將占據(jù)主流?！?/p>