重新發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌

錢煒

合體的毛衣下沒有隆起的肚腩，72公斤，對(duì)于身高173厘米、年滿50歲的趙立平來說，“剛剛好”。但在四年前，他還是個(gè)體重90多公斤的大胖子。今年6月，連同瘦身前后的對(duì)比照片一起，他的減肥故事登上了美國(guó)《科學(xué)》雜志。趙立平的隆重“出場(chǎng)”，不僅因?yàn)樗难芯款I(lǐng)域正巧符合當(dāng)期雜志的封面主題——“微生物組學(xué)”，更因?yàn)樗且晃挥掠诎炎约寒?dāng)成“小白鼠”的科學(xué)家——他通過調(diào)節(jié)腸道菌群，實(shí)現(xiàn)了自己的減肥目標(biāo)。

在2010年美國(guó)舉行的人類微生物組大會(huì)上，趙立平講述了自己減肥的故事。腸道菌群理論在自己身上的見證，讓他更有資格為這個(gè)當(dāng)下大熱的學(xué)科領(lǐng)域代言。美國(guó)華盛頓大學(xué)基因組研究所副主任喬治·溫斯托克評(píng)價(jià)說，“趙立平帶來了一股清新的空氣。令人耳目一新的是，他是以一種置身度外的、客觀的、科學(xué)的方式來呈現(xiàn)他的研究發(fā)現(xiàn)。”

盡管如此，上海交通大學(xué)教授趙立平并不愿多談他個(gè)人的減肥經(jīng)驗(yàn)。他認(rèn)為自己研究的是科學(xué)問題，而非養(yǎng)生之道。況且，在中國(guó)，仍有人對(duì)他的學(xué)術(shù)研究“不買賬”。他曾在一次科普活動(dòng)上提到“苦瓜與山藥有助于減肥”“腸道細(xì)菌分為‘好的和‘壞的兩種”，事后有人就給他扣上了“偽科學(xué)”的大帽子。趙立平說，他擔(dān)心自己被誤解為“科學(xué)界的張悟本”。

發(fā)現(xiàn)“致胖細(xì)菌”

2004年，美國(guó)科學(xué)院院士、華盛頓大學(xué)教授杰弗瑞·戈登和他的同事們做了一個(gè)著名的實(shí)驗(yàn)，這是科學(xué)家在研究腸道菌群與肥胖關(guān)系時(shí)，用無菌動(dòng)物做的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)。

所有的動(dòng)物包括人在內(nèi)，剛出生時(shí)，腸道里是沒有細(xì)菌的。通過生產(chǎn)與哺育等環(huán)節(jié)的接觸，母親會(huì)在第一時(shí)間將自己的菌群傳遞給孩子，因此，母親與子女、兄弟姐妹之間的腸道菌群會(huì)有一定的相似性?？茖W(xué)家將剛出生的小鼠放進(jìn)一個(gè)完全無菌的隔離包里，它們吃的食物、飲用的水與呼吸的空氣都是過濾過的。這樣飼養(yǎng)出來的小鼠，腸道里始終是無菌的。相比正常小鼠，它們的最大特點(diǎn)是非常的苗條，但當(dāng)把菌群接回小鼠的腸道，讓它們成為正常小鼠，它們的飯量變小了，體重卻恢復(fù)到正常水平。

2006年，戈登將普通飼料換成高脂飼料，重復(fù)了上述實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：無菌小鼠即使吃高脂飼料也不會(huì)發(fā)胖，同時(shí)它們的代謝率也比有菌小鼠低。也就是說，有菌動(dòng)物比無菌動(dòng)物代謝消耗大、吃得少，但體內(nèi)的脂肪存儲(chǔ)反而多，這顯然與人們通常認(rèn)為的“多吃、少運(yùn)動(dòng)、多余的熱量變成脂肪存起來”的規(guī)律相悖。

在過去，人們大多從基因的角度來研究肥胖。而戈登的實(shí)驗(yàn)，是從腸道菌群這一新的角度，來解釋肥胖，認(rèn)為菌群的“有和無”與體重的“大與小”之間有關(guān)聯(lián)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)非同一般，趙立平說，以前，人們只知道腸道菌群與腸炎有關(guān)，但戈登的研究，則是第一次提出，腸道菌群還與肥胖、糖尿病等代謝性疾病都有關(guān)系。

然而，戈登的研究并非終結(jié)之作，他只是打開了通往未知世界的一扇門。腸道菌群有上千種，究竟哪一種與肥胖及代謝病關(guān)系最密切，仍然是一個(gè)謎。2006年，戈登小組在《自然》雜志上發(fā)表論文認(rèn)為，肥胖主要與“厚壁菌門”相關(guān)，而健康人的腸道里則是“類桿菌門”的細(xì)菌比較多?？墒?，他們的這一結(jié)論不僅在業(yè)界有爭(zhēng)論，而且，生物學(xué)分類從大到小是“門綱目科屬種”，從“門”的層面來考察菌群與肥胖的關(guān)系也顯得過于粗略。

趙立平認(rèn)為，應(yīng)該從更微觀的層面，比如“種”的層面去追溯菌群與肥胖的關(guān)系。在2009年發(fā)表在《國(guó)際微生物生態(tài)學(xué)會(huì)會(huì)刊》（英文簡(jiǎn)稱ISME會(huì)刊）上的一篇論文中，趙立平和同事們將小鼠從正常飲食轉(zhuǎn)變?yōu)楦咧嬍?，又重新讓其恢?fù)正常飲食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了80種與飲食改變相關(guān)的細(xì)菌。根據(jù)進(jìn)一步分析，在肥胖時(shí)，小鼠體內(nèi)較多的是可以產(chǎn)生內(nèi)毒素的細(xì)菌，如硫酸鹽還原菌。內(nèi)毒素可導(dǎo)致人體出現(xiàn)慢性炎癥，而炎癥則是身體開始被破壞的先兆。吃高脂飼料越多，這類細(xì)菌就越多。在健康的小鼠體內(nèi)，較多的是雙歧桿菌一類的有益菌。硫酸鹽還原菌屬于“變形菌門”，雙歧桿菌則屬于“放線菌門”，兩個(gè)菌都與戈登提到的那兩個(gè)門無關(guān)。

對(duì)肥胖的追根窮源遠(yuǎn)未結(jié)束。趙立平選擇了一名體重175公斤、26歲的男性大胖子，試圖從他身上探索肥胖的致病菌?！搬t(yī)學(xué)上一般認(rèn)為，對(duì)于這么胖的人，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和運(yùn)動(dòng)干預(yù)都是無效的，唯一的辦法是做胃腸的繞道手術(shù)。如果我們能夠通過改變飲食來調(diào)整腸道菌群，使他瘦下來，那就說明我們的理論立得住。”趙立平說。

在進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)前，這名肥胖者腸道內(nèi)最優(yōu)勢(shì)的菌群是陰溝腸桿菌，但干預(yù)4周后這種細(xì)菌就幾乎檢測(cè)不到了。在9周減重30公斤后，患者的身體狀況從“三高”等嚴(yán)重的代謝紊亂狀態(tài)逐步恢復(fù)正常。整個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，他總共減了51.4公斤的重量。

趙立平懷疑陰溝腸桿菌可能是引發(fā)患者炎癥和代謝紊亂的元兇，便將經(jīng)過處理的該菌接種到無菌鼠體內(nèi)，同時(shí)喂以高脂飼料。結(jié)果，小鼠嚴(yán)重地發(fā)胖，其肥胖程度與對(duì)照組——吃同樣飼料的正常有菌小鼠是一樣的，而且還出現(xiàn)了糖尿病的特征——胰島素抵抗。由于戈登等人已經(jīng)證明無菌小鼠吃高脂飼料不會(huì)肥胖，因而可以推論，陰溝腸桿菌是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致肥胖與代謝紊亂的腸道細(xì)菌。

由于趙立平的這一實(shí)驗(yàn)滿足“科赫法則”——確認(rèn)疾病病原體的金科玉律，因此可以說，陰溝腸桿菌是人體肥胖和代謝紊亂的致病菌之一。之所以說是“之一”，趙立平說，由于人的腸道菌群千差萬別，他們推測(cè)，導(dǎo)致肥胖的細(xì)菌可能有多種。因而，他們的這項(xiàng)工作有開創(chuàng)性意義：它為鑒定更多的參與肥胖和代謝紊亂發(fā)生、發(fā)展的腸道細(xì)菌奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)也建立了一種新的肥胖模型，可用于藥物篩選、療效評(píng)價(jià)和機(jī)理研究諸多方面。這項(xiàng)最新的研究成果于近日在線發(fā)表在ISME會(huì)刊上。

研究腸道菌群與肥胖及糖尿病的關(guān)系，對(duì)于中國(guó)人來說有更重要的含義。在過去30年里，中國(guó)人的糖尿病發(fā)病率由最初的不到1%升至今天的10%。這主要還是環(huán)境的變化，尤其是飲食結(jié)構(gòu)變化所引起的。趙立平說，不同人種對(duì)代謝性疾病的抵抗力是不同的，也就是說，白種人即使很胖也不一定患病，而中國(guó)人稍微一胖就容易得病。因此，搞清楚什么樣的膳食結(jié)構(gòu)與腸道菌群可以避免肥胖，是中國(guó)在腸道菌群領(lǐng)域最值得深挖的方向。

追尋“藥食同源”

從南京農(nóng)業(yè)大學(xué)分子植物病理學(xué)專業(yè)博士畢業(yè)的趙立平，工作之后接觸的，無非是“如何用有益菌來防治大白菜腐爛”之類的問題。一天，研究畜牧問題的同事告訴他，聽說細(xì)菌可以用來治療豬和雞的腹瀉，但不知怎么做。這引起了趙立平的好奇，他給了同事一些菌群，其中有一兩種菌果然有效。趙立平從此對(duì)動(dòng)物腸道菌群產(chǎn)生了強(qiáng)烈的興趣。從那以后，他逐漸把研究方向鎖定在研究人體內(nèi)微生物菌群與健康的關(guān)系上。

與此同時(shí)，趙立平自己漸漸變成了腰圍115厘米的胖子?；楹髢赡辏斋@了博士學(xué)位和一個(gè)女兒，以及20公斤的贅肉。后來他去康奈爾大學(xué)做博士后，在美國(guó)又胖了10公斤，高血壓、高血糖、高膽固醇“三高”的癥狀也相繼出現(xiàn)，眼看著他的體型將沿著一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中年男人的走勢(shì)肆無忌憚地發(fā)展下去。他曾經(jīng)試過節(jié)食和跑步，但沒有什么作用。在讀到戈登的文章后，他打算將這一成果先用到自己身上驗(yàn)證驗(yàn)證。

用什么食物來改善腸道菌群？趙立平轉(zhuǎn)向中國(guó)特有的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)尋求靈感。他的父親是中醫(yī)的堅(jiān)定信奉者，曾一天兩次服用一種刺鼻的黑色藥湯治愈了自己的乙肝。在趙立平幼年生病的時(shí)候，父母也常常先帶他去找當(dāng)?shù)赜忻睦现嗅t(yī)求診。這些經(jīng)歷，使趙立平在接受了現(xiàn)代科學(xué)以后，并沒有對(duì)中醫(yī)產(chǎn)生排斥感。他翻閱了《黃帝內(nèi)經(jīng)》等典籍，并向中醫(yī)討教。其中，中醫(yī)里“苦寒類食物清熱解毒”，“可使米脂入腹，莫使酒脂入腸”等觀念，給他留下了深刻印象。

2006年，趙立平開始了以苦瓜、山藥與粗糧為主的食物療法。他設(shè)想，這些在中醫(yī)看來是“藥食同源”的食物可能能改變消化系統(tǒng)中細(xì)菌的生長(zhǎng)。兩年內(nèi)，趙立平減去了20公斤體重，血壓和膽固醇水平也降了下來。通過對(duì)自己的腸道細(xì)菌進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，一種具有抗炎特性的細(xì)菌從實(shí)驗(yàn)前的檢測(cè)不出，生長(zhǎng)到了細(xì)菌總數(shù)的14.5%。

通過拿自己做實(shí)驗(yàn)，趙立平不僅得到了“苗條的身材”，也為自己的科研建立了基本的信心。2009年，他又在太原開始了第一次臨床實(shí)驗(yàn)。在國(guó)際上，對(duì)腸道菌群的研究多在動(dòng)物身上進(jìn)行。由于物質(zhì)生活的富足與健康觀念的相對(duì)落后，今天的中國(guó)，已經(jīng)擁有3.25億個(gè)胖子，幾乎就要超越美國(guó)成為“胖人的國(guó)度”。因此，應(yīng)趙立平的招募前來報(bào)名的胖人非常多，以至于需要在他們中間進(jìn)行一場(chǎng)“海選”——通過體檢來淘汰那些同時(shí)患有其他并發(fā)癥的人，只留下單純性肥胖患者。他們很快就召集了123名志愿者。

他為123名肥胖志愿者確定了一個(gè)9周的方案，量身定制膳食，讓他們定期接受腸道菌群和代謝參數(shù)的檢測(cè)與監(jiān)控。他們?cè)谝?guī)定飲食終止后的14周內(nèi)對(duì)90位患者進(jìn)行了追蹤。93%完成該實(shí)驗(yàn)的參與者，體重減輕了約7公斤，同時(shí)他們腸道中的產(chǎn)毒細(xì)菌減少，有益菌增多。

趙立平的人群試驗(yàn)贏得《科學(xué)》雜志關(guān)注的原因之一，是他對(duì)中醫(yī)“藥食同源”理論的運(yùn)用。那些受試者所吃的食物不僅是低熱量的，更重要的是改變了人體腸道內(nèi)的菌群組成。

趙立平對(duì)黃連素的研究，則更加直接地證明了中藥的作用原理。黃連素又叫小檗堿，是中藥黃連的主要有效成分，它本是一種治療細(xì)菌性腹瀉的非處方藥。但近年來，國(guó)內(nèi)有不少醫(yī)生將其用于糖尿病的治療，取得了很好的療效。然而，醫(yī)學(xué)界始終沒有搞清楚這一作用的機(jī)理。

在對(duì)小檗堿的體外研究中，它的使用濃度都在毫克級(jí)，但大量研究表明，小檗堿的生物利用度很低，口服后很難入血，基本都以原藥的形式從糞便排出體外，其在人體血液內(nèi)的濃度只能達(dá)到微克級(jí)。一個(gè)藥物如果不能入血是不能發(fā)揮作用的，因而，小檗堿對(duì)糖尿病的作用機(jī)理就像一團(tuán)迷霧。

2004年以來，有很多研究顯示，結(jié)構(gòu)失調(diào)的腸道菌群可能會(huì)造成內(nèi)毒素入血，誘發(fā)慢性炎癥，造成肥胖、糖尿病、冠心病等代謝性疾病。于是，趙立平猜想，小檗堿在穿過腸道時(shí)，可能會(huì)改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)，減少內(nèi)毒素入血，減輕慢性炎癥，從而達(dá)到治療或預(yù)防糖尿病的目的。

于是，他們以大鼠作為模型，用高脂飼料誘導(dǎo)肥胖和胰島素抵抗等代謝紊亂，在飼喂高脂飼料的同時(shí)，灌服一定劑量的小檗堿。結(jié)果令人稱奇：小檗堿有效防止了肥胖和胰島素抵抗。根據(jù)這一結(jié)果，可以通俗地說，如果你在吃垃圾食品時(shí)，吃一些黃連素，就可能起到防止長(zhǎng)胖的作用。

趙立平采用高通量測(cè)序技術(shù)測(cè)定動(dòng)物的腸道菌群，結(jié)果顯示，小檗堿非常顯著地改變了腸道菌群結(jié)構(gòu)。2012年8月，這一研究結(jié)果發(fā)表在《公共科學(xué)圖書館·綜合》雜志上，解釋了對(duì)小檗堿預(yù)防代謝綜合征的機(jī)理。

小檗堿調(diào)節(jié)菌群作用的研究，為解釋苦寒類中藥的機(jī)制提供了新的思路?，F(xiàn)在，一種新的觀點(diǎn)開始受到重視：很多慢性病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)都有密切關(guān)系，中藥則有可能是通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)來發(fā)揮療效的。中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員朱寶利，曾直言批評(píng)過中醫(yī)對(duì)很多問題的夸大其辭，但他認(rèn)為，趙立平的研究是令人鼓舞的，“他正朝著正確的方向前進(jìn)?！?/p>

在瘦身成功以后，趙立平依然保持著多吃粗糧、多吃素少吃肉的習(xí)慣。他解釋說，人們平時(shí)總會(huì)發(fā)現(xiàn)身邊有些人怎么吃也吃不胖，但事實(shí)并非如此。人在年輕時(shí)亂吃東西或許還能保持好身材，那是因?yàn)楦闻K的解毒功能好；隨著年齡增長(zhǎng)，身體器官機(jī)能下降，腸道菌群惡化對(duì)身體健康的影響就會(huì)越來越大。在他發(fā)出的每一封電子郵件的末尾都有這樣一句話：“EAT RIGHT，KEEP FIT，LIVE LONG，DIE QUICK?！保ǔ院冗m度點(diǎn)，身材勻稱點(diǎn)，活得長(zhǎng)壽點(diǎn)，死得痛快點(diǎn)）