一例胸膜間皮瘤的循證治療

張紅梅，劉培

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、重癥醫(yī)學(xué)科2，湖北十堰442000)

一例胸膜間皮瘤的循證治療

張紅梅1，劉培2*

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院呼吸內(nèi)科1、重癥醫(yī)學(xué)科2，湖北十堰442000)

目的為1例確診的惡性胸膜間皮瘤患者制定最佳治療方案。方法在充分評估患者病情的基礎(chǔ)上，根據(jù)PICO原則，提出臨床問題并轉(zhuǎn)換成便于檢索的形式，從各國胸科醫(yī)師協(xié)會的網(wǎng)站，同時還包括Cochrane Library(2009年第1期)、PubMed(1966-2009第1期)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(CSJD，1989-2009第1期)和EMbase(1974-2009第1期)上進(jìn)行檢索。結(jié)果共檢索出治療惡性胸膜間皮瘤的隨機(jī)對照試驗20篇、系統(tǒng)評價/ Meta分析9篇和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價1篇。根據(jù)檢索結(jié)果，并結(jié)合患者病情和意愿，為患者制定出培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑方案化療，共進(jìn)行兩個周期的化療，同時給予鎮(zhèn)痛等其他對癥治療?；颊吆笃谏钯|(zhì)量提高，證實該方案適合患者。結(jié)論采用循證醫(yī)學(xué)的方法為確診的惡性胸膜間皮瘤患者制定最佳治療方案可有效提高治療效果。

胸膜腫瘤；惡性胸膜間皮瘤；循證治療

間皮瘤為起源于胸膜、腹膜和心包體腔漿膜的一種腫瘤，可發(fā)生在胸膜、腹膜、心包膜和睪丸鞘膜等部位，但胸膜間皮瘤最為多見，其中惡性胸膜間皮瘤(Malignant pleural mesothelioma，MPM)占絕大多數(shù)，是一種致命的進(jìn)展性胸部惡性腫瘤，以發(fā)病率低、早期診斷困難、局部侵襲為主、預(yù)后差為主要特點。MPM臨床較少見，首次就診的誤診率較高，病情進(jìn)展迅速，常在數(shù)個月內(nèi)迅速惡化，其診斷及治療頗為棘手。因此如何提高M(jìn)PM的診斷率及對已經(jīng)確診MPM的患者制定最佳治療方案尤為重要。下面以1例惡性胸膜間皮瘤為例，從循證醫(yī)學(xué)角度為患者制定最佳的診斷、治療方案。

1 臨床病例

患者，女，56歲，農(nóng)民，因“發(fā)現(xiàn)右側(cè)背部包塊1個月余”于2008年5月16日入住我院呼吸內(nèi)科。入院前1個月余，患者無明顯誘因發(fā)現(xiàn)右側(cè)背部包塊，大小約4.5 cm×5.0 cm，觸之密度不均勻，偶有疼痛感，觸之疼痛明顯，無咳嗽、咳痰、胸痛、氣促、呼吸困難，病后曾在門診行胸部CT檢查正常，右側(cè)背部包塊MRI檢查提示軟組織增生表現(xiàn)，在院外自行理療、拔火罐、貼膏藥等中醫(yī)治療，癥狀無明顯緩解，自覺右側(cè)背部包塊逐漸增大，疼痛加重。遂轉(zhuǎn)入我院診治。既往無高血壓、糖尿病、腫瘤及家族史。無肝炎、結(jié)核病史，無石棉接觸史，無吸煙史。查體：四肢活動靈活，生命體征平穩(wěn)，胸廓對稱，無畸形，雙肺叩診成清音，聽診雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕性羅音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)無病理性雜音，腹部平軟無壓痛及反跳痛，右側(cè)背部可觸及一大小約4.5 cm×5.0 cm的包塊，觸之密度不均勻，觸壓時有疼痛感，非觸摸時疼痛感不明顯。左側(cè)背部光滑平整，未觸及包塊。入院后實驗室檢查：血、尿常規(guī)正常；肝腎功能正常，心電圖、血糖正常，血電解質(zhì)檢查正常。胸部CT未見明顯異常，電子支氣管鏡檢查提示慢性支氣管炎改變，右側(cè)背部包塊病檢提示惡性胸膜間皮瘤。免疫組織化學(xué)提示CKp及Vim均為陽性表達(dá)。

2 提出臨床問題

MPM被認(rèn)為是胸部預(yù)后最壞的腫瘤，至今尚無有效的治療措施。對于診斷明確的MPM，從診斷確立到死亡的自然中位生存期為4～12個月[1]。大多數(shù)人認(rèn)為可能與腫瘤自然生存時間和分期有關(guān)。目前治療方法包括放療、化療、手術(shù)、對癥支持療法及上述方法的聯(lián)合應(yīng)用。但胸膜間皮瘤的首發(fā)癥狀為胸痛咳嗽和氣短，50%～60%的患者有大量胸水伴嚴(yán)重氣短，其中血性胸水占3/4，無大量胸水患者的胸痛較劇烈，體重減輕常見，有些患者出現(xiàn)周期性低血糖和肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病但以背部包塊為首發(fā)癥狀比較少見。針對該患者我們提出以下問題：①少數(shù)患者以胸膜外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，比如背部包塊等，針對這種首發(fā)癥狀不典型的患者，怎樣才能提高早期診斷率？②以胸膜外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的MPM患者，首選最佳治療方案是什么？早期手術(shù)及放射治療是否能使此類患者獲益？③MPM生存期短，對癥治療與病因治療，哪種方案會使患者獲益最大？④培美曲塞作為MPM一線化療方案藥物，其價格昂貴，能否作為所有MPM首選治療？其經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生學(xué)價值有多大？

3 檢索策略及結(jié)果

3.1 檢索資源各國胸科醫(yī)師協(xié)會的網(wǎng)站，同時還包括Cochrane Library(2009年第1期)、PubMed (1966-2009年第1期)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(CSJD，1989-2009年第1期)和EMbase(1974-2009年第1期)。檢索范圍包括所有關(guān)于MPM的診斷、MPM化療的系統(tǒng)評價(SR)或隨機(jī)對照試驗(RCT)。

3.2 檢索主題詞檢索主題詞為Pleural mesothelioma，MPM，Drug therapy，Diagnosis chemotherapy，Randomized controlled trials(RCT)，Economic evaluation。檢索結(jié)果見表1。

表1 檢索結(jié)果

4 檢索證據(jù)的分級

對于臨床研究證據(jù)的分級選用1a-1c級證據(jù)，證據(jù)級別高低采用2004年GRADE證據(jù)等級標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行評價，并用以下原則選擇合適的指南：臨床指南是否為循證指南；指南的患者納入標(biāo)準(zhǔn)與本例患者的基線情況如年齡、性別、疾病分期等相似，并在同等條件下首選本國指南和最新版本的指南。

5 證據(jù)檢索的結(jié)果

結(jié)果顯示，我們所納入的20個隨機(jī)對照研究(RCT)、6個系統(tǒng)評價(SR)、3個Meta分析和1個衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，其論證強(qiáng)度均較高。

5.1 早期診斷少數(shù)患者以胸膜外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，比如背部包塊等，針對這種首發(fā)癥狀不典型的患者，怎樣才能提高早期診斷率。MPM是起源于胸膜間皮細(xì)胞的一種罕見腫瘤，其惡性程度較高，發(fā)病率占全部腫瘤的0.02%～0.4%，約占胸膜原發(fā)腫瘤的80%。近年來該病發(fā)病率有逐年增高的趨勢。大多數(shù)患者在確診后2年內(nèi)死亡。惡性胸膜間皮瘤臨床表現(xiàn)多樣，故早期診斷較困難，誤診率高。惡性胸膜間皮瘤的最終確診依靠組織病理學(xué)，但影像學(xué)是必不可少的檢查方法和重要評估依據(jù)。3個SR表明胸部X線平片和胸部CT是常用的檢查手段，而核磁共振成像已越來越多地應(yīng)用于MPM的診斷和分期。影像學(xué)檢查是重要依據(jù)，但最終確診是要依靠病檢結(jié)果[2]，建議對于以胸膜外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的患者完善胸部CT及相關(guān)部位的MRT檢查后，盡快做病理檢查，提高早期診斷率，減少誤診率。

5.2 治療方案以胸膜外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀的MPM患者，首選最佳治療方案是什么？早期手術(shù)及放射治療是否能使此類患者獲益。有7個RCT表明MPM的早期病例應(yīng)以手術(shù)為治療首選，尤其是以胸膜外腫塊為首發(fā)表現(xiàn)的患者，可以行腫塊切除術(shù)，即使是進(jìn)展期的MPM也可以通過手術(shù)使生活質(zhì)量改善，為放療創(chuàng)造條件，以延長生存期[3]。至于手術(shù)后是否進(jìn)行放射治療，5個隨機(jī)對照試驗及3個系統(tǒng)評價均表明根治性放射治療主要用于早期不能手術(shù)或局部晚期手術(shù)不能切除而又無遠(yuǎn)處播散的患者[4]。姑息性放射治療適于能夠耐受治療的任何期別有癥狀的患者[4]。因為MPM病例數(shù)較少、病理亞型各異，且又缺乏統(tǒng)一的放射治療技術(shù)，所以，目前在臨床上尚無最佳的放療技術(shù)，包括分次模式及放療劑量等可遵循。Meta分析(共納入11篇RCT，1 207例患者)也表明：單純性放射治療不能明顯改善生存期，但對于MPM引起的頑固性胸痛、改善生存質(zhì)量方面有著肯定的療效，如果配合手術(shù)治療較為早期的MPM則有延長生存期的作用[5]?？傊孕啬ね獗憩F(xiàn)為首發(fā)癥狀的MPM患者，首先最佳治療為手術(shù)治療，手術(shù)后根據(jù)患者耐受情況，可給予姑息性放射治療，但放射治療的計量計算，分次模式及靶區(qū)制定必須要有專業(yè)的醫(yī)療條件，有經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下完成。

MPM生存期短，對癥治療與病因治療，哪種方案會使患者獲益最大。病因治療主要包括放療、化療、手術(shù)治療，對癥支持治療主要是鎮(zhèn)痛、抽胸水等緩解癥狀治療，治療的目的是提高患者生存質(zhì)量，1篇Cochrane系統(tǒng)評價(共納入2篇RCT，68例患者)表明：與最佳支持治療相比，對于早期MPM患者選擇適當(dāng)?shù)牟∫蛑委熆梢允够颊呱尜|(zhì)量提高和生存期延長，晚期MPM患者仍然可以選擇以培美曲塞二鈉為一線化療方案的病因治療[6-7]，使生存期延長，同時聯(lián)合對癥支持治療提高生存質(zhì)量[8]。

5.3 治療藥物培美曲塞作為MPM一線化療方案藥物，其價格昂貴，能否作為所有MPM首選治療？其經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生學(xué)價值有多大？培美曲塞二鈉(Pemetrexed disodium)為名靶點葉酸拮抗劑，目前是世界上唯一治療MPM的藥物，于2004年2月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)聯(lián)合順鉑治療MPM。2005年12月該藥在中國上市，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為MPM[9]。5篇系統(tǒng)評價均推薦順鉑聯(lián)合培美曲塞二鈉是目前治療MPM的最佳化療方案[6]，臨床指南指出如患者經(jīng)濟(jì)條件不能接受培美曲塞二鈉治療則可選擇雷替曲塞聯(lián)合順鉑治療[10]，但有450例樣本的研究表明培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑化療，在檢索到的隨機(jī)對照研究中，一個包含300例樣本的研究表明了順鉑聯(lián)合雷替曲塞化療的效果，及改善患者生存質(zhì)量及生存期的情況[11]。因為培美曲塞二鈉價格昂貴，有相當(dāng)一部分患者承受不了，有一項衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價發(fā)現(xiàn)對MPM患者平均每增加一個質(zhì)量調(diào)整壽命年，采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案每年治療費用為22 980英鎊，而患者在社會中能創(chuàng)造36 700英鎊的價值[12]；但是筆者認(rèn)為其總體治療價值還有待于進(jìn)一步評價。

6 評價證據(jù)

在檢索到的證據(jù)中，1a、1b級證據(jù)均為系統(tǒng)評價、Meta分析或RCT，經(jīng)過嚴(yán)格的評價和篩選，混雜因素少，產(chǎn)生偏倚小，論證強(qiáng)度高。本文所用證據(jù)均為1類證據(jù)。

7 運用證據(jù)制定治療方案

根據(jù)以上證據(jù)結(jié)合患者意愿及患者實際情況，我們制定了相應(yīng)的循證治療方案：入院即給予抗感染、吸氧、口服葉酸等對癥治療及營養(yǎng)支持治療；向家屬詳細(xì)告知患者病情，患者及家屬商議后拒絕行手術(shù)治療，故我們給予培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑化療方案，同時針對疼痛給予充分的鎮(zhèn)痛治療，共給予兩個周期的化療，化療周期為21 d，化療后患者疼痛癥狀緩解，背部包塊減小，化療至第3個療程時由于患者一般情況差，未行第4周期化療，給予對癥、支持治療。

8 后效評價

入院后5個半月患者醫(yī)治無效死亡，但患者在疾病后期未出現(xiàn)劇烈咳嗽及嚴(yán)重呼吸困難，胸痛癥狀緩解，生活質(zhì)量得以提高，家屬對治療滿意。

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Evidence-based treatment for a case of malignant pleural mesothelioma.

ZHANG Hong-mei1,LIU Pei2*. Department of Respiratory Medicine1,Department of Critical Care Medicine2,Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo formulate the premium plan of evidence-based treatment for a patient with malig-nant pleural mesothelioma.MethodsBased on an adequate assessment of the patient's condition,the clinical problems were proposed and converted into the form for searching according to the principle of PICO.The problems were searched from the national College of Chest Physicians Association's website,Cochrane Library(2009，No.1), PubMed(1966-2009,No.1),Chinese Science and Technology Academic Journal(CSJD 1989-2009,No.1)and EMbase (1974-2009,No.1).ResultsTwenty randomized controlled trials,9 systematic evaluation/meta-analysis,and one health economic evaluation were obtained.Based on the reference and the patient’s clinical condition and preference,2 cycles of raltitrexed plus cisplatin were given to the patient along with pain and other symptomatic treatment.Improved quality of life in patients was achieved,indicating that the program was suitable for the patients.ConclusionEvidence-based approaches help us work out the most appropriate chemotherapy plan for the patient,and thus improve the therapeutic effects.

Pleural neoplasm;Malignant pleural mesothelioma;Evidence-based treatment

R734.3

A

1003—6350(2012)09—128—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.09.055

2011-11-13)

張紅梅(1980—)，女，湖北省十堰市人，主治醫(yī)師，碩士。

*通訊作者：劉培。E-mail：lpwelcom0545@sina.com