預混胰島素在糖尿病治療中的應(yīng)用

江孫芳

（上海復旦大學附屬中山醫(yī)院 上海 200032）

胰島素是由胰島β細胞分泌的一種蛋白質(zhì)激素，主要調(diào)節(jié)機體的糖代謝，同時促進糖原、脂肪、蛋白質(zhì)的合成，是機體內(nèi)唯一降低血糖的激素。胰島素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發(fā)現(xiàn)，1922年開始用于臨床，使糖尿病從過去的不治之癥轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢灾委煹募膊?，挽救了眾多糖尿病患者的生命。最初使用于臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的，20世紀80年代遺傳工程技術(shù)的成功運用，使得人胰島素可以由微生物大量生產(chǎn)，因此目前臨床所使用的胰島幾乎都是生物合成的人胰島素。20世紀90年代末，人類在對胰島素結(jié)構(gòu)和成分的深入研究中發(fā)現(xiàn)，對肽鏈進行修飾有可能改變胰島素的理化和生物學特征，從而能研制出較傳統(tǒng)人胰島素更適合于人體生理需要的胰島素類似物（Insulin Similitude），目前已用于臨床的有門冬胰島素、賴脯胰島素、地特胰島素和甘精胰島素等。

1 胰島素使用適應(yīng)證

胰島素治療是控制高血糖的重要手段。2010版的《中國2型糖尿病防治指南》(下稱《指南》)[1]中指出以下情況需要使用胰島素。

1）1型糖尿病患者在發(fā)病時需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療。

2）2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，如果血糖仍然未達到控制目標，即可開始口服藥物和胰島素的聯(lián)合治療。一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥物聯(lián)合治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍大于7.0%時，就可以考慮啟動胰島素治療。

3）對新發(fā)病且與1 型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應(yīng)該把胰島素作為一線治療藥物。

4）在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無明顯誘因的體重下降時，應(yīng)該盡早使用胰島素治療。

此外，糖尿病患者一旦出現(xiàn)酮癥、高滲性昏迷等急性并發(fā)癥，也立即需要進行胰島素治療。已有證據(jù)表明，早期使用胰島素可使高糖毒性盡快緩解，使胰島β細胞得到休息。

2 常用胰島素及其作用機制

人體生理胰島素的分泌包括基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素兩部分。在不進餐的情況下，胰島素也會有一定量的基礎(chǔ)胰島素分泌，以維持機體血糖的穩(wěn)定。進餐后在糖類、蛋白質(zhì)等的刺激下，胰島β細胞將迅速分泌胰島素，以維持餐后血糖，這就是餐時胰島素的分泌。胰島素的治療方案應(yīng)該模擬生理性胰島素分泌的模式，包括基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素兩部分的補充。

胰島素根據(jù)其來源和化學結(jié)構(gòu)可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物；根據(jù)其作用特點可分為超短效胰島素類似物、短效（常規(guī)）胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預混胰島素（包括預混胰島素類似物）。臨床試驗證明，胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險性方面，胰島素類似物優(yōu)于人胰島素。由于各種胰島素起效時間、作用峰值時間和作用持續(xù)時間的不同 (表1)，因此醫(yī)生應(yīng)當根據(jù)患者血糖升高情況以及不同胰島素的作用特點，選擇合適的胰島素種類，以幫助患者獲得最佳的血糖控制。

表1 常用胰島素及其作用特點

由于許多糖尿病患者需要同時使用基礎(chǔ)和餐時胰島素治療，因此如果根據(jù)人體生理胰島素的分泌模式，應(yīng)當選用長效胰島素或長效胰島素類似物每日1次進行注射，或者中效胰島素每日2次注射作為基礎(chǔ)胰島素的補充或替代。加上3餐前短效胰島素或速效胰島素類似物注射，作為餐時胰島素的補充或替代治療這樣的情況下，患者需要每日注射胰島素4～5次，由于多次注射常影響治療的依從性，甚至造成胰島素的誤用。因此，雖然每日多次胰島素注射更符合生理胰島素的分泌模式，但在實際應(yīng)用上有一定的困難，尤其是對于老年人。

3 預混胰島素的使用方法

預混人胰島素是由人短效和中效胰島素以不同比例預先混合的制劑，常用的包括短效胰島素與中效胰島素以30:70或50:50的比例混合。根據(jù)餐后血糖升高的時間段在早餐前或晚餐前單次注射，或早、晚餐前2次注射，這樣既可控制餐前血糖又可控制餐后血糖，在保證療效的基礎(chǔ)上，減少了胰島素注射次數(shù)、增加了患者的依從性、提高了臨床的可操作性、避免了患者自行混合兩種胰島素過程中所存在的一些潛在的問題，簡化了注射前的步驟，因此能夠有效降低患者操作時出現(xiàn)錯誤的幾率。

預混胰島素類似物是將速效胰島素類似物與精蛋白結(jié)晶的胰島素類似物以不同比例預混的制劑，常用混合比例有速效胰島素與中效胰島素以25:70、30:70或50:50的比例混合。其中的速效胰島素通過改變?nèi)艘葝u素氨基酸鏈，減少了注射時胰島素分子在皮下的聚集，能夠快速吸收達到峰值，更符合生理性餐時胰島素的分泌特點。因此，預混胰島素類似物在進餐前即刻注射，甚至在進餐開始后15 min注射也不會顯著的影響療效。此外，預混胰島素類似物注射后在餐后1～2 h的血液中峰值水平較預混人胰島素峰值水平更高，能更好地控制餐后血糖。還有速效胰島素代謝速度快、作用回落快，與中效部分疊加少，有效減少了下一餐前或睡前低血糖的發(fā)生?？梢娕c預混人胰島素相比，預混胰島素類似物的藥代動力學對血糖的控制更有優(yōu)勢，使用也更方便、安全。

胰島素的起始治療中，預混胰島素(包括預混胰島素類似物)的使用多作為胰島素的替代治療。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案。當使用每日2次注射方案時，應(yīng)停用胰島素促分泌劑，如磺脲類降糖藥物。具體胰島素劑量計算和使用方法如下[1]。

1）每日1次預混胰島素：起始的胰島素劑量一般為 0.2 U/ kg·d-1，

晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5 d調(diào)整1次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整1～4個U至空腹血糖達標。

2）每日2次預混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.4～0.6 U/kg·d-1，按1:1或者2:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5 d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。

3)1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預混胰島素2～3次/d注射。

在每日2次的預混胰島素注射方案中，晚餐前注射的短效或速效胰島素主要控制當日晚餐后血糖，中效胰島素主要控制次日空腹血糖；早餐前注射的短效或速效胰島素主要控制當日早餐后2 h血糖，中效胰島素主要控制當日晚餐前血糖。鑒于預混胰島素中短效和中效胰島素的作用特點，午餐前后的血糖也會受到早餐前注射的預混胰島素影響。

例如有一患者體重75 kg，服用達美康160 mg/次，每日2次，二甲雙胍0.5 g/次，每日3次，糖化血紅蛋白癌9.0%，需要使用預混胰島素治療。具體治療方案如下。

1) 停用胰島素促泌劑達美康，二甲雙胍也可停用。

2) 每天胰島素總量 =體重75 kg×0.4 U/kg·d-1=30 U。

3) 按1:1或者2:1的比例分配到早餐前和晚餐前，也就是早餐和晚餐前分別注射15 U，或者早餐前注射20 U，晚餐前注射10 U。

4) 根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5 d調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。

4 預混胰島素使用注意事項

每日2次預混胰島素注射的替代治療方法較為簡單，患者依從性好，且對大部分2型糖尿病患者有效，但需要注意以下情況[3]。

1）早餐前的預混無論用30R還是50R，一旦把早餐后2 h血糖控制好了，午餐前低血糖的風險就明顯增加。因為當患者的早餐后2 h血糖降到7.8 mmol/L左右時，午餐前的血糖就可能會降到5.6 mmol/L以下，恰值中效胰島素作用高峰的開始。因此，早餐前預混胰島素劑量偏大時，午餐前低血糖的風險會增加。

2）僅用中效胰島素不能控制午餐后的高血糖，需要聯(lián)合口服降糖藥。因此此時可加用二甲雙胍、阿卡波糖片等口服藥物。

3）晚餐前注射預混胰島素，需要注意其中的中效胰島素劑量。因為劑量過大，前半夜可能發(fā)生低血糖，因為此時是中效胰島素的作用高峰(注射后5～7 h達到作用高峰)，劑量過小則難以控制次日的空腹血糖。

4）常用的兩種預混胰島素是30R和50R。使用時應(yīng)注意：如果早餐前使用日用量的2/3，一般不選用50R，因為可能會造成早餐前的短效胰島素劑量太大，因此，早餐前2/3的日劑量常用30R。晚餐前則不同，如果患者的癥狀主要是餐后血糖增高，同時空腹血糖不太高，可使用50R的劑量。如果需要的基礎(chǔ)量大，即空腹血糖比較高，可用30R。30R和50R巧妙搭配會把血糖控制得更加理想且避免了低血糖。

5）有些糖尿病患者空腹血糖不太高，以餐后血糖增高為主，尤其是老年人，50R可能是更好的選擇，因為它能較好控制餐后血糖。

6）預混胰島素的使用需要根據(jù)空腹、早餐后、晚餐前以及各個點的血糖水平，輔以口服藥物，進行每一段胰島素的精確微調(diào)。

有些患者使用胰島素后血糖能較好控制，對飲食和運動就開始不加注意，認為只要定期注射胰島素就可以了。事實上《指南》中明確指出，開始胰島素治療后應(yīng)該繼續(xù)堅持飲食控制和運動，并加強對患者的宣教，鼓勵和指導患者進行自我血糖監(jiān)測，以便調(diào)整胰島素劑量和預防低血糖的發(fā)生。

此外使用胰島素的患者也容易發(fā)生低血糖，因此所有進行胰島素治療的患者都應(yīng)該接受低血糖危險因素、癥狀和自救措施的教育。

5 胰島素使用中的自我血糖監(jiān)測

對注射胰島素的患者，為了達到嚴格控制血糖，同時減少低血糖發(fā)生的目的，患者必須進行自我血糖監(jiān)測，具體血糖監(jiān)測時點和頻率如下[1]。

1）使用胰島素治療者在治療開始階段每日至少監(jiān)測血糖5次，達到治療目標后每日監(jiān)測血糖2～4次。

2）當血糖水平很高時空腹血糖水平是首先要關(guān)注的，有低血糖風險者也應(yīng)測定餐前血糖。

3）餐后2 h血糖監(jiān)測適用于空腹血糖已獲良好控制但仍不能達到治療目標者。睡前血糖監(jiān)測適用于注射胰島素的患者，特別是注射中長效胰島素的患者。夜間血糖監(jiān)測適用于胰島素治療已接近治療目標而空腹血糖仍高者。一旦出現(xiàn)低血糖癥狀時應(yīng)及時監(jiān)測血糖。

4）使用預混胰島素者在血糖達標前每周監(jiān)測3 d空腹血糖和3次晚餐前血糖，每2周復診1次，復診前一天加測5點血糖譜；在血糖達標后每周監(jiān)測3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月復診1次，復診前一天加測5點血糖譜。

6 掌握正確的胰島素注射技術(shù)

胰島素注射技術(shù)和方法也對預混胰島素的療效和安全性有一定的影響。早餐前注射預混胰島素制劑時，首選注射部位是腹部，以加快短效胰島素的吸收，便于控制早餐后的血糖波動。晚餐前注射任何中效預混胰島素制劑時，首選注射部位是臀部或大腿，以延緩中效的吸收，減少夜間低血糖的發(fā)生。使用胰島素筆時在完全按下拇指按鈕后，應(yīng)在拔出針頭前至少停留10 s，從而確保藥物劑量全部被注入體內(nèi)，同時防止藥液滲漏。藥物劑量較大時，停留時間應(yīng)超過10 s。預混胰島素為云霧狀的混懸液，在注射前須將胰島素水平滾動和上下翻動各10次，使瓶內(nèi)藥液充分混勻，直至胰島素轉(zhuǎn)變成均勻的云霧狀白色液體，若混勻不充分易造成胰島素注射濃度不穩(wěn)定，導致吸收不穩(wěn)定，不利于血糖的平穩(wěn)控制。注射預混胰島素前，為保證剩余的胰島素能被充分混勻，應(yīng)確保胰島素筆中的預混胰島素大于12 U。若不足12 U，應(yīng)及時更換新筆芯[4]。

預混胰島素以其治療有效、使用方便而使眾多的糖尿病患者獲益，但需要提醒的是醫(yī)生應(yīng)當根據(jù)患者的血糖特點，選用合適的預混胰島素或胰島素類似物，必要時輔以口服藥物，以期獲得最佳療效和確保安全性。

[1] 中華醫(yī)學會糖尿病學分會. 中國2 型糖尿病防治指[M].2010版.北京：北京大學醫(yī)學出版社, 2011：21-25.

[2] 卜石, 邢小燕. 如何從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為預混胰島素治療[J]. 中華全科醫(yī)師雜志, 2011, 10(7): 439-494.

[3] 楊文英. 胰島素治療方法的探討[J]. 國外醫(yī)學·內(nèi)分泌學分冊, 2005, 25(3): 190-192.

[4] 中華醫(yī)學會糖尿病分會. 中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南2011版[M]. 2011版.北京：中華醫(yī)學會糖尿病各分會,2011：14-20.