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    結(jié)核分枝桿菌抗體檢測試劑生產(chǎn)質(zhì)量控制與臨床研究概述

    2012-09-02 07:28:20陳保文都偉欣楊蕾王國治
    中國防癆雜志 2012年8期
    關(guān)鍵詞:膠體金試劑結(jié)核病

    陳保文 都偉欣 楊蕾 王國治

    Mtb抗體檢測試劑主要用于檢測人血清或血漿中是否含有Mtb抗體,是結(jié)核病的一種臨床輔助診斷方法。目前,我國Mtb抗體檢測試劑的檢測技術(shù)多數(shù)采用膠體金法和酶聯(lián)免疫法,筆者主要針對這兩種檢測技術(shù)就Mtb抗體檢測試劑的主要原材料、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量控制,以及臨床研究的技術(shù)要求進(jìn)行概述,為Mtb抗體檢測試劑的生產(chǎn)、研制單位及臨床評價(jià)單位提供參考。其他檢測技術(shù)(如發(fā)光免疫法、蛋白芯片法等)的Mtb抗體檢測試劑可加以借鑒。

    原材料

    一、主要生物原料

    主要生物原料包括各種Mtb天然抗原、Mtb重組抗原、單克隆抗體、多克隆抗體等。這類原料主要用于標(biāo)記膠體金、包被硝酸纖維膜、制備質(zhì)控線等或用于包被酶標(biāo)反應(yīng)板、標(biāo)記相關(guān)酶(如辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶等)、中和反應(yīng)用抗原或抗體、制備校準(zhǔn)品(標(biāo)準(zhǔn)品)等。

    主要生物原料若為企業(yè)自己生產(chǎn),應(yīng)簡述其制備程序,其中Mtb重組抗原應(yīng)提供工程菌的構(gòu)建、工作種子批的制備,生產(chǎn)工藝條件優(yōu)化參數(shù)的建立等各項(xiàng)資料,以確保工藝相對穩(wěn)定;若購買,其供應(yīng)商要求相對固定,不能隨意變更供應(yīng)商。如生產(chǎn)工藝或供應(yīng)商等有變更,應(yīng)依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)的要求進(jìn)行變更申請。

    主要生物原料的常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目一般包括:外觀、純度和相對分子質(zhì)量(十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳法和高效液相法等)、蛋白質(zhì)濃度(Lowry法、280nm光吸收法和雙縮脲法等)、效價(jià)(一般根據(jù)蛋白質(zhì)濃度通過倍比稀釋法進(jìn)行)和功能性實(shí)驗(yàn)(至少應(yīng)有陽性參考品符合率、陰性參考品符合率和最低檢出限),應(yīng)符合企業(yè)生產(chǎn)規(guī)定的要求。

    二、生物輔料

    生物輔料一般指在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護(hù)劑用途的一類生物原料,主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)和酪蛋白等。其中牛血清或羊血清的檢定項(xiàng)目至少應(yīng)包括:外觀、無菌試驗(yàn)、總蛋白含量和球蛋白含量等,BSA的檢定項(xiàng)目至少應(yīng)包括:外觀、溶解性、總蛋白含量、總蛋白中的BSA含量、BSA的凈含量等,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合2000年版的《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)》[1]規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)要求。此外,這些生物輔料還應(yīng)進(jìn)行功能性實(shí)驗(yàn),即以其為原料配制一定濃度的稀釋液作為樣品進(jìn)行測定,均不能出現(xiàn)非特異性反應(yīng)。

    標(biāo)記用酶若為辣根過氧化物酶,酶的純度RZ值(德文Reinheit Zahl)應(yīng)不低于3.0[2]。

    三、化學(xué)原材料

    化學(xué)原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]分析純級別進(jìn)行檢驗(yàn),主要的檢測指標(biāo)包括:外觀、一般鹽類檢測、溶液pH值、溶解情況、干燥失重、熾灼殘?jiān)?。在購入時,生產(chǎn)商必須提供該批次化學(xué)原材料的質(zhì)量保證材料和質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。

    四、其他物料

    (一)針對酶聯(lián)免疫法Mtb抗體檢測試劑

    應(yīng)對酶標(biāo)板進(jìn)行外觀、吸附能力和精密性等的檢測。吸附能力和精密性應(yīng)采用合適的方法進(jìn)行檢驗(yàn),一般用一定濃度的正常人IgG包被板條,再用一定濃度的抗人IgG酶結(jié)合物吸附,通過顯色反應(yīng),使用酶標(biāo)儀讀數(shù),計(jì)算變異系數(shù)(coefficient of variation,CV),一般規(guī)定CV應(yīng) 不 高 于10%。

    各液體試劑應(yīng)有相應(yīng)的裝量瓶,并建立相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),如裝量瓶的規(guī)格、裝量瓶的顏色、瓶蓋的顏色等。一般規(guī)定裝量應(yīng)不低于標(biāo)示量。

    (二)針對膠體金法Mtb抗體檢測試劑

    硝酸纖維素膜應(yīng)具有外觀、尺寸、厚度、孔徑大小、毛細(xì)遷移速度等要求;玻璃纖維或聚酯纖維膜應(yīng)具有外觀、厚度、毛細(xì)遷移速度、重量等要求;濾紙應(yīng)具有外觀、厚度、吸水速度、重量、尺寸等要求;塑料墊片應(yīng)具有厚度、硬度、尺寸、黏性等要求。其偏差范圍應(yīng)達(dá)到企業(yè)生產(chǎn)規(guī)定的要求。

    (三)其他材料

    包括試劑瓶標(biāo)簽、粘膠紙、鋁箔袋、襯墊、可密封塑料袋、說明書、干燥劑和包裝外盒等,應(yīng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》[3]和《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定》[4]建立相應(yīng)質(zhì)量控制。

    生產(chǎn)工藝

    一、酶聯(lián)免疫法Mtb抗體檢測試劑半成品的制備程序

    主要包括酶標(biāo)記抗體的制備(采用常規(guī)過碘酸鈉-乙二醇法或其他適宜方法進(jìn)行酶標(biāo)記);包被抗原濃度和酶標(biāo)記抗體工作濃度的選定(通常采用方陣滴定法);包被抗原板的制備(采用最佳包被濃度包被微孔板孔,經(jīng)封閉、干燥和密封等處理后,于2~8℃保存);陰性陽性對照(若選用人或動物的血清或血漿,一般經(jīng)60℃、1h進(jìn)行處理后,除菌過濾,于2~8℃保存)、樣品稀釋液、洗滌液、酶結(jié)合物或酶稀釋液、底物或底物緩沖液、終止液等各種工作液的配制。特別應(yīng)注意的是,若陰性、陽性對照或其他液體組分涉及生物安全性問題,制備時應(yīng)在相應(yīng)的生物安全實(shí)驗(yàn)室完成。

    應(yīng)對包被抗原板按半成品質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行抽樣檢定,并應(yīng)符合相應(yīng)項(xiàng)的規(guī)定要求。各種工作液應(yīng)有明確的配方及嚴(yán)格的配制程序,其質(zhì)量控制主要包括酶結(jié)合物的功能性實(shí)驗(yàn)及穩(wěn)定性;各種溶液的外觀、pH值等;酶作用底物應(yīng)測定在無相應(yīng)酶的情況下自身顯色的情況,并制定合理的限定指標(biāo);終止液應(yīng)對其終止酶促反應(yīng)的能力進(jìn)行測定;檢測過程中加入樣本后的反應(yīng)時間、加入酶結(jié)合物后的反應(yīng)時間,以及加入顯色液后的顯色時間應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化,并制定合理的限定指標(biāo)。對于定量檢測試劑,其標(biāo)準(zhǔn)品(或校準(zhǔn)品)溶液應(yīng)具有量值溯源性。

    二、膠體金法Mtb抗體檢測試劑半成品的制備程序

    主要包括膠體金及膠體金標(biāo)志物的制備(采用枸櫞酸三鈉還原法或其他方法制備膠體金和膠體金標(biāo)志物);膠體金標(biāo)志物、包被抗原或抗體工作濃度的選定(通常采用方陣滴定法);膠體金標(biāo)志物的包被;在硝酸纖維素膜上制備檢測線和質(zhì)控線;貼膜、切割及組裝;陰性、陽性對照(若選用人或動物的血清或血漿,一般經(jīng)60℃、1h進(jìn)行處理后,除菌過濾,于2~8℃保存)及樣品稀釋液、洗滌液、封閉液等各種工作液的配制。特別應(yīng)注意的是,若陰性、陽性對照或其他液體組分涉及生物安全性問題,制備時應(yīng)在相應(yīng)的生物安全實(shí)驗(yàn)室完成。

    應(yīng)對膠體金及膠體金標(biāo)志物進(jìn)行外觀、pH值、膠體金顆粒大小、粒徑的均一性,以及最大吸收波長等的檢測;檢測線和質(zhì)控線應(yīng)具有間隔距離要求;切割的膜條應(yīng)有寬度要求。

    三、成品的分批、分裝和包裝

    按照文獻(xiàn)[2]中“生物制品分批規(guī)程”“生物制品分裝和凍干規(guī)程”及“生物制品包裝規(guī)程”進(jìn)行分批、分裝與凍干和包裝。

    質(zhì)量控制

    一、半成品質(zhì)量控制

    以國家參考品或企業(yè)參考品進(jìn)行半成品質(zhì)量控制。檢定項(xiàng)目至少應(yīng)包括陰性參考品符合率、陽性參考品符合率、精密性(或重復(fù)性)和最低檢出限。

    (一)陰性參考品

    至少采用5份來自非結(jié)核病志愿者(包括健康人和至少1份非結(jié)核病的其他肺部疾病患者)的血清或血漿。規(guī)定:檢測結(jié)果應(yīng)全部呈陰性或允許1份呈假陽性。

    (二)陽性參考品

    至少采用5份來自結(jié)核病患者的血清或血漿,應(yīng)選擇抗體效價(jià)分別呈強(qiáng)陽性、中陽性、弱陽性和臨界的樣本。規(guī)定:檢測結(jié)果應(yīng)全部呈陽性或允許1份呈假陰性。

    (三)精密性(或重復(fù)性)參考品

    至少采用1份來自結(jié)核病患者的血清或血漿,盡可能選擇抗體效價(jià)呈弱陽性的樣本。對于酶聯(lián)免疫檢測試劑,規(guī)定CV(%)應(yīng)不高于15%(n=10);對于膠體金檢測試劑,規(guī)定檢測結(jié)果應(yīng)全部呈陽性,且顯色一致(n≥5)。

    (四)最低檢出限參考品

    采用1份來自結(jié)核病患者的血清或血漿,盡可能選擇檢測結(jié)果呈強(qiáng)陽性的樣本,然后用適宜的稀釋液進(jìn)行倍比系列稀釋,至少含3個稀釋度。規(guī)定:某一稀釋度的樣品應(yīng)呈陽性,某一稀釋度的樣品可陰可陽,某一稀釋度的樣品應(yīng)呈陰性。

    二、成品質(zhì)量控制

    每一批酶聯(lián)免疫檢測試劑報(bào)批批量至少為10 000人份,每一批膠體金檢測試劑報(bào)批批量至少為3000人份。一般使用國家參考品或經(jīng)國家參考品標(biāo)化的企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)。若使用企業(yè)參考品進(jìn)行質(zhì)量控制,應(yīng)提供企業(yè)參考品制備和標(biāo)化的技術(shù)資料,其中制備部分應(yīng)提供各份樣品來源的詳細(xì)材料,陽性樣品應(yīng)有涂片和培養(yǎng)的檢測結(jié)果,應(yīng)提供分裝規(guī)格和分裝數(shù)量的數(shù)據(jù);標(biāo)化部分應(yīng)提供候選樣品的效價(jià)測定方法和測定結(jié)果等。

    成品質(zhì)量控制技術(shù)指標(biāo)的要求應(yīng)包括以下幾點(diǎn):

    (一)物理檢查

    1.酶聯(lián)檢測試劑:應(yīng)對試劑盒外觀、試劑盒中各液體組分(如陰陽性對照、樣品稀釋液、洗滌液、酶結(jié)合物或酶稀釋液、底物液、終止液等)及酶標(biāo)板外觀等進(jìn)行檢查,應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    2.膠體金檢測試劑:應(yīng)對試劑盒外觀、檢測板、試劑盒中各液體組分(如陰陽性對照、樣品稀釋液、洗滌液、封閉液等)、液體移行速度及膜條寬度等進(jìn)行檢查,應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    (二)功能性檢測

    1.陰性參考品:采用10~20份來自非結(jié)核病志愿者(包括健康人和至少1份非結(jié)核病的其他肺部疾病患者)的血清或血漿。規(guī)定:檢測結(jié)果應(yīng)全部呈陰性或允許1份呈假陽性。

    2.陽性參考品:采用10~20份來自結(jié)核病患者的血清或血漿,應(yīng)選擇抗體效價(jià)分別呈強(qiáng)陽性、中陽性、弱陽性和臨界的樣本,還需考慮選擇來自菌陰和菌陽、不同病程、肺內(nèi)和肺外結(jié)核等患者的樣本。規(guī)定:檢測結(jié)果應(yīng)全部呈陽性或允許1份呈假陰性。

    3.精密性(或重復(fù)性)參考品:至少采用1份來自結(jié)核病患者的血清或血漿,盡可能選擇抗體效價(jià)呈弱陽性的樣本。對于酶聯(lián)免疫檢測試劑,規(guī)定CV(%)應(yīng)不高于15%(n=10);對于膠體金檢測試劑,規(guī)定檢測結(jié)果應(yīng)全部呈陽性,且顯色一致(n≥5)。

    4.最低檢出限參考品:采用1份來自結(jié)核病患者的血清或血漿,盡可能選擇檢測結(jié)果呈強(qiáng)陽性的樣本,然后用適宜的稀釋液進(jìn)行倍比系列稀釋,至少含3個稀釋度。規(guī)定:某一稀釋度的樣品應(yīng)呈陽性,某一稀釋度的樣品可陰可陽,某一稀釋度的樣品應(yīng)呈陰性。

    (三)穩(wěn)定性試驗(yàn)

    可以用熱穩(wěn)定性試驗(yàn)來替代,溫度一般選 (37±1)℃,放置時間可根據(jù)試劑盒的有效期而定,一般有效期6個月的產(chǎn)品37℃加熱至少3d。有效期更長的產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)企業(yè)加速試驗(yàn)研究結(jié)果視情況而定。

    臨床研究

    一、基本原則

    (一)基本要求

    Mtb抗體檢測試劑一般采用血清、血漿、腦脊液、胸腔、腹腔積液等為研究樣本,需征求受試者的同意,并簽署知情同意書。

    (二)臨床研究單位及人員的要求

    應(yīng)為從事人類健康或疾病預(yù)防、診斷、治療以及流行病學(xué)調(diào)查等活動的法人單位,而且進(jìn)行研究的產(chǎn)品應(yīng)該在其所從事的專業(yè)范圍以內(nèi)。必須具有相應(yīng)專業(yè)的技術(shù)人員以及與研究試劑相適應(yīng)的儀器設(shè)備。臨床研究一般應(yīng)在至少2家以上(含2家)省級醫(yī)療衛(wèi)生單位完成。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其臨床使用目的,綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位。在臨床研究全過程中,注冊申請人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員(或知識),以保證研究方法科學(xué)、合理[5]。

    二、臨床研究設(shè)計(jì)原則

    (一)結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)

    依據(jù) WS288-2008《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]進(jìn)行肺結(jié)核的診斷及鑒別。

    (二)研究對象的選擇

    研究對象包括2組:(1)隨機(jī)選用就診懷疑結(jié)核病的患者,按文獻(xiàn)[6]進(jìn)行診斷;(2)正常人群。臨床評價(jià)結(jié)束后,將(1)中入組人員分為以下兩類人群進(jìn)行數(shù)據(jù)處理:①結(jié)核病患者,包括菌陰和菌陽、不同病程、肺外結(jié)核等患者;② 非結(jié)核病患者,包括易與結(jié)核病相混淆的患者(如肺癌、細(xì)菌性肺炎、肺真菌病等)以及其他患者(如哮喘、氣管炎等)。最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析時,將 ②和(2)中人群合并作為非結(jié)核病的對照組,而①則作為結(jié)核病患者組。

    (三)樣本量

    依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》[7]第十二條規(guī)定,Mtb抗體檢測試劑屬第三類產(chǎn)品?!扼w外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[5]中規(guī)定一般情況下第三類產(chǎn)品的臨床研究的總樣本數(shù)至少為1000例,在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下,還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

    (四)對比試劑

    應(yīng)選擇已批準(zhǔn)上市且臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的產(chǎn)品,同時應(yīng)充分了解所選擇產(chǎn)品的技術(shù)信息,包括方法學(xué),臨床使用目的和范圍,主要性能指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)品或校準(zhǔn)品的溯源情況、推薦的參考值(參考范圍)等,以便對試驗(yàn)結(jié)果能夠進(jìn)行科學(xué)的分析。

    (五)實(shí)驗(yàn)方法

    1.痰涂片:參照文獻(xiàn)[6]和[8],以臨床研究單位常規(guī)的痰涂片方法進(jìn)行操作。

    2.痰培養(yǎng):參照文獻(xiàn)[6]和[8],將收集的痰標(biāo)本采用臨床研究單位常用的痰標(biāo)本“前處理”方法進(jìn)行液化,然后接種改良羅氏培養(yǎng)基或者也可聯(lián)合采用快速培養(yǎng)法。

    3.抗體檢測:嚴(yán)格按Mtb抗體檢測試劑中所附的說明書進(jìn)行操作。

    4.臨床診斷:依據(jù)文獻(xiàn)[6]進(jìn)行確診。

    (六)實(shí)驗(yàn)結(jié)果確認(rèn)

    1.實(shí)驗(yàn)結(jié)果分類:具體見表1。

    2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果判定:(1)A類:細(xì)菌學(xué)及抗體檢查均為陽性,臨床確診為結(jié)核病,抗體檢測結(jié)果判定為真陽性。(2)B類:細(xì)菌學(xué)檢查為陽性,抗體檢查為陰性,臨床確診為結(jié)核病,抗體檢測結(jié)果判定為假陰性。(3)C類:細(xì)菌學(xué)檢查為陰性,抗體檢查為陽性,臨床確診為結(jié)核病,抗體檢測結(jié)果判定為真陽性。(4)D類:細(xì)菌學(xué)檢查為陰性,抗體檢查為陰性,臨床確診為結(jié)核病,抗體檢測結(jié)果判定為假陰性。(5)E類:細(xì)菌學(xué)檢查為陰性,抗體檢查為陽性,臨床確診為非結(jié)核病,抗體檢測結(jié)果判定為假陽性。(6)F類:細(xì)菌學(xué)檢查為陰性,抗體檢查為陰性,臨床確診為非結(jié)核病,抗體檢測結(jié)果判定為真陰性。

    表1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分類

    3.特異度和靈敏度的計(jì)算:被考核的 Mtb抗體檢測試劑的特異度(%)為F/(E+F),靈敏度(%)為(A+C)/(A+B+C+D)。

    三、關(guān)于臨床研究報(bào)告的撰寫

    臨床研究報(bào)告的格式及內(nèi)容應(yīng)包括以下內(nèi)容。

    (一)首篇

    首篇是每份臨床研究報(bào)告的第一部分,所有單個的臨床研究報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。主要有封面標(biāo)題、目錄、研究摘要、試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位和在研究中的職責(zé)及其簡歷(列于附件中)、縮略語等。

    (二)正文內(nèi)容和報(bào)告格式

    1.基本內(nèi)容:應(yīng)包括引言、研究目的、試驗(yàn)管理、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、臨床研究結(jié)果及分析、討論和結(jié)論等。其中試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括:樣本量及樣本量確定的依據(jù);樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn);樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等;金標(biāo)準(zhǔn)或?qū)Ρ仍囼?yàn)產(chǎn)品的確立;臨床研究用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、有效期及保存條件,對比試驗(yàn)產(chǎn)品的注冊情況;質(zhì)量控制方法;臨床研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法;研究過程中方案的修改。

    2.有關(guān)臨床研究中特別情況的說明。

    3.附件:應(yīng)包括臨床研究中所采用的所有診斷試劑產(chǎn)品的使用說明書、臨床研究中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù),以及主要參考文獻(xiàn)等。

    討 論

    WHO于2011年7月20日公布的一項(xiàng)政策建議中指出,使用目前市面上商業(yè)性血液(血清學(xué))檢測手段診斷活動性結(jié)核病,常常導(dǎo)致誤診和不當(dāng)治療,進(jìn)而損害公眾健康。WHO敦促各國采用其推薦的準(zhǔn)確的微生物或分子檢測方法,禁止使用不準(zhǔn)確的和未經(jīng)批準(zhǔn)的血液檢測方法[9]。

    針對WHO提出的這項(xiàng)建議,國家食品藥品監(jiān)督管理局于2012年4月16日發(fā)布了進(jìn)一步加強(qiáng)結(jié)核病血液檢測試劑有關(guān)事宜通知:(1)結(jié)核病血液檢測試劑僅用于結(jié)核病臨床輔助診斷。(2)按照《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》(國食藥監(jiān)械[2007]229號)的規(guī)定,與Mtb檢測相關(guān)的試劑屬于第三類體外診斷試劑。參見文獻(xiàn)[10]。

    我國是結(jié)核病發(fā)病大國,位居世界第二。Mtb抗體檢測試劑盡管特異度和靈敏度均存在一定局限,但因其具有簡便、快速的特點(diǎn)而倍受青睞,尤其適用于我國條件較差的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)。鑒于WHO提出的這項(xiàng)建議,已批準(zhǔn)的和正在進(jìn)行注冊或研制結(jié)核病血液(血清學(xué))檢測試劑的單位均應(yīng)嚴(yán)格把好質(zhì)量關(guān),臨床研究單位應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范和科學(xué)地制定臨床考核方案,以確保我國的結(jié)核病血液學(xué)檢測試劑在結(jié)核病診斷上起到輔助診斷的良好作用。

    [1]中國生物制品標(biāo)準(zhǔn)化委員會.中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn).北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2000.

    [2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(三部).北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:6-8,333.

    [3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則.北京:國家食品藥品監(jiān)督管理局,2007.

    [4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識管理規(guī)定.2004-07-08.

    [5]國家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則.北京:國家食品藥品監(jiān)督管理局,2007.

    [6]中華人民共和國衛(wèi)生部.WS288-2008肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn).北京:人民衛(wèi)生出版社,2008.

    [7]國家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊管理辦法(試行).2007-04-19.

    [8]中國防癆協(xié)會基礎(chǔ)專業(yè)委員會.結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程.北京:中國教育文化出版社,2006:13-45.

    [9]World Health Organization.WHO warns against the use of inaccurate blood tests for active tuberculosis[EB/OL].WHO,Geneva,2011[2011-07-20].http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2011/tb_20110720/en/.

    [10]國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室.關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)結(jié)核病血液檢測試劑監(jiān)管有關(guān)事宜的通知.北京:國家食品藥品監(jiān)督管理局,2012.

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