321例耐多藥結(jié)核病耐藥情況分析

何佩賢 黎婉媚 康莉娟

20世紀(jì)80年代中期以來，由于艾滋病在全球的流行和蔓延，Mtb多發(fā)耐藥率的不斷增高和流動人口的大量出現(xiàn)，結(jié)核病在世界范圍內(nèi)“死灰復(fù)燃”，目前已成為全球受到廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一。MDR－TB是指耐異煙肼和利福平兩種或兩種以上抗結(jié)核藥物的Mtb引起的結(jié)核病。其具有治療時間長、治療難度大、治療費(fèi)用高、治愈率低、死亡率高等特點(diǎn)，是造成結(jié)核病疫情回升的主要原因［1］。據(jù)WHO報道，全球約1／3的人口隱性感染Mtb，每年大約有800萬新發(fā)患者，其中2／3的患者處于發(fā)生耐多藥危險之中。全球有5000萬以上人正遭受耐多藥 Mtb的感染，并由此造成近300萬人的死亡［2－4］。

我國是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，近年來耐藥、耐多藥情況尤為嚴(yán)重，據(jù)文獻(xiàn)報道耐藥率高達(dá)46%［5］。在WHO最近公布的全球38個國家和地區(qū)的結(jié)核病耐藥監(jiān)測資料中，我國被列為“特別引起警示的國家和地區(qū)之一”。MDR－TB的流行已經(jīng)對我國的公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴(yán)重的威脅，防治MDR－TB儼然成為當(dāng)前結(jié)核病防治中面臨的重大挑戰(zhàn)。

為了解結(jié)核病患者耐多藥狀況，現(xiàn)將2005年1月至2010年12月期間在我院收治的321例結(jié)核病患者資料進(jìn)行分析，結(jié)果報告如下。

資料和方法

一、研究對象

來源于2005年1月至2010年12月期間廣州市胸科醫(yī)院收治的321例 MDR－TB患者，其中男216例，女105例，年齡13～84歲，中位年齡35歲，平均（39．68±13．46）歲，病程10d至52年，平均6．32年。根據(jù)年齡將患者分為4組，其中＜20歲組5例，20～歲組183例，40～歲組105例，60～歲組28例。

二、分析資料

實驗室結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性測定登記資料、《世界銀行貸款中國結(jié)核病控制項目肺結(jié)核患者管理登記卡》與患者病歷資料；以上資料均來源于廣州市胸科醫(yī)院。

三、耐藥性測定方法

采用羅氏培養(yǎng)基應(yīng)用MIGT960快速自動培養(yǎng)法對 RFP、INH、S、EMB 4種一線抗結(jié)核藥物及阿米卡星（Am）、克拉霉素（Clr）、左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）、對氨基水楊酸鈉（PAS）、利福布?。≧fb）、丙硫異煙胺（Pto）7種二線抗結(jié)核藥物進(jìn)行耐藥性測定，測定原理及方法見參考文獻(xiàn)［6］。

四、耐藥性分類

用WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2008年緊急修訂版》的分類［1］，將既往未用過抗結(jié)核藥或用藥不超過1個月者列為原發(fā)性耐藥；將抗結(jié)核藥物治療超過1個月者列為獲得性耐藥；耐多藥指至少同時耐RFP、INH抗結(jié)核藥物者。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用EpiData 3．0進(jìn)行數(shù)據(jù)雙向錄入并核對，然后運(yùn)用Stata 11．0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計分析，用χ2檢驗、Fisher確切概率法（當(dāng)最小理論值小于5時采用）統(tǒng)計分析各組間率的差異；在α＝0．05雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)下，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

此次收集的321例耐多藥結(jié)核病患者中，原發(fā)性耐多藥患者47例，其中男30例（63．8%），女17例（36．2%），年齡19～60歲，平均（35．21±12．07）歲；獲得性耐多藥患者274例，其中男186例（67．9%），女88例（32．1%），年齡13～84歲，平均（40．44±13．56）歲，男女在原發(fā)性耐多藥和獲得性耐多藥的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0．299，P＝0．584）。

二、原發(fā)性耐多藥和獲得性耐多藥在不同年齡組的分布

耐多藥患者中不同年齡組原發(fā)性耐多藥與獲得性耐多藥情況見表1。321例耐多藥患者中，原發(fā)性耐多藥以20～歲組比例最高，占63．8%，其余依次為40～歲組，60～組和＜20歲組，分別為29．8%、4．3%和2．1%；獲得性耐多藥患者中亦以20～歲組所占比例最高（為55．8%），其余依次為40～歲組，60～組和＜20歲組，比例分別為33．2%、9．5%和1．5%。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，原發(fā)性耐多藥和獲得性耐多藥在不同年齡組的分布，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher確切概率法，P＝0．515）。

三、不同年齡組原發(fā)和獲得性耐多藥的一線藥物耐藥情況

321例耐多藥患者中，只耐HR兩藥者110例（34．3%）；耐3藥者166例（51．7%），其中耐 HRE者87例（27．1%），耐 HRS藥者79例（24．6%）；耐HRSE者45例（14．0%）。

1．原發(fā)性耐多藥的情況：47例原發(fā)性耐多藥患者中，＜20歲組中，耐HRS 1例；在20～組和40～組中，都以耐HRE為最多，分別有13例和7例；在60～組中，耐HRE和HRS各有1例（表2）。

2．獲得性耐多藥的情況：在＜20歲組中，耐HR、HRE、HRS、HRSE各有1例；20～歲組和40～歲組，主要以耐HR為最多，分別有56例（36．6%）和34例（37．4%）；60～歲組以耐 HRE為主，有13例（50%）。耐多藥種類在不同年齡組中比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher確切概率法，P＝0．030）（表3）；進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，20～歲組和60～歲組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝14．32，P＝0．002），其余各組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0．05）。

四、原發(fā)性耐多藥和獲得性耐多藥的二線藥物耐藥情況

原發(fā)性耐多藥和獲得性耐多藥在二線藥物的耐藥情況，都以耐1～2種為主，但在兩組的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3．123，P＝0．210）（表4）。

表1 原發(fā)性耐多藥和獲得性耐多藥在不同年齡組的分布

表2 不同年齡組結(jié)核病原發(fā)性耐多藥的種類和例數(shù)比較（例）

表3 不同年齡組結(jié)核病獲得性耐多藥的種類和例數(shù)比較

表4 原發(fā)性耐多藥和獲得性耐多藥在二線藥物中的耐藥情況比較

五、不同年齡組原發(fā)性耐多藥的二線藥物耐藥情況

原發(fā)性耐多藥在不同年齡組的二線藥物耐藥分布結(jié)果見表5。結(jié)果顯示＜20歲組耐3種或以上1例，其余三組以耐1～2種為最多。

獲得性耐多藥在不同年齡組的二線藥物耐藥分布結(jié)果見表6。結(jié)果顯示隨著年齡的增長，耐藥數(shù)量有增加的趨勢；但經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher確切概率法，P＝0．449）。

討 論

目前，我國耐藥結(jié)核病疫情嚴(yán)重，MDR－TB的防治面臨著嚴(yán)峻的形勢，其已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和社會問題。耐多藥患者治愈率低、死亡率高、費(fèi)用高，鑒于MDR－TB的危害性與難治性，從源頭上控制其發(fā)生和流行是關(guān)鍵，必須深刻了解其流行病學(xué)特征及臨床特點(diǎn)，積極探討其影響因素［7］。本研究結(jié)果顯示，在321例耐多藥患者中，原發(fā)性耐多藥患者為47例（14．6%），獲得性耐多藥274例（85．4%），與孟祥紅等［8］報道相近；同時，以耐3藥者為多，但國內(nèi)有報道以耐HR兩藥者為最多［9］，這可能與不同地區(qū)、不同時期細(xì)菌的耐藥性差異有關(guān)。本研究中獲得性耐多藥比例明顯高于原發(fā)耐多藥，提示在臨床治療上，結(jié)核病患者不規(guī)則用藥現(xiàn)象比較普遍，應(yīng)采取相應(yīng)措施解決日益嚴(yán)重的耐藥結(jié)核病問題：在對原發(fā)性結(jié)核患者的治療上，應(yīng)規(guī)范合理用藥，提高初治患者的治愈率，減少獲得性耐藥產(chǎn)生的機(jī)會；積極開展結(jié)核病的耐藥監(jiān)測，提高耐藥結(jié)核病的發(fā)現(xiàn)率；采用個體化療方案積極治愈耐多藥結(jié)核病。

研究表明，不同年齡組耐藥率的差別能更好地反映當(dāng)前耐藥的態(tài)勢［10］。本研究原發(fā)和獲得性耐多藥均以20～歲組所占比例最高（分別為63．8%和55．8%），提示過去一段時期結(jié)核病防治工作存在不足，當(dāng)前耐多藥Mtb的感染、流行不容忽視；而造成這現(xiàn)狀的原因可能是：青年人對肺結(jié)核危害認(rèn)識不足，治療依從性差，規(guī)則服藥率低以及青年人流動性大，督導(dǎo)管理難度大等。今后的防治工作應(yīng)加強(qiáng)宣傳和全程督導(dǎo)管理。

表5 原發(fā)性耐藥在不同年齡組的二線藥物耐藥情況

表6 獲得性耐多藥在不同年齡組的二線藥物耐藥情況

二線藥物耐藥在原發(fā)和獲得性耐藥中主要以耐1～2種為多，獲得性耐多藥的二線藥物耐藥情況亦頗為嚴(yán)重，應(yīng)引起足夠的重視，規(guī)范臨床用藥管理，減少醫(yī)原性耐藥。未來結(jié)核病的防治策略不僅需要科學(xué)管理結(jié)核病患者，亦要合理規(guī)范臨床治療用藥。不同年齡組原發(fā)和獲得性耐多藥情況有所不同，應(yīng)重視不同年齡組的耐多藥率的檢測，加強(qiáng)結(jié)核病患者的綜合診治，減少耐多藥現(xiàn)象。

［1］World Health Organization．耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南（2008緊急修訂版）．中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心，世界衛(wèi)生組織結(jié)核病研究培訓(xùn)合作中心，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會，譯．北京：中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心，2008．

［2］Cohn DL，Bustreo F，Raviglione MC．Drug－resistant tuberculosis：review of the worldwide situation and the WHO／IUATLD Global Surveillance Project．International Union Against Tuberculosis and Lung Disease．Clin Infect Dis，1997，24Suppl 1：S121－130．

［3］Nunn P．The global epidemic．The prensent epidemiology of tuberculosis．Scott Med J，2000，45（5Suppl）：6－7．

［4］World Health Organization．WHO report 2004．Global tuberculosis control（surveillance，planning，financing）［R／OL］．Geneva：World Health Organization，2004．331［2004－02－19］．http：／／www．who．int／tb／publications／global＿report／2004／full．pdf．

［5］徐瑛．耐多藥結(jié)核病研究進(jìn)展．預(yù)防醫(yī)學(xué)情報雜志，2008，24（4）：290－293．

［6］宋文虎，肖成志，宋禮章．結(jié)核病學(xué)進(jìn)展．北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，1995：73－83．

［7］王海東，謝艷光，閆興錄，等．耐多藥肺結(jié)核相關(guān)因素探討．中國防癆雜志，2011，33（2）：109－112．

［8］孟祥紅，匡鐵吉，董梅，等．耐多藥結(jié)核病例不同年齡組耐藥性分析．武警醫(yī)學(xué)，2007，18（8）：571－574．

［9］方瓊，陳洪光，王云南．耐多藥結(jié)核病102例耐藥狀況及耐藥原因分析．實用醫(yī)學(xué)雜志，2002，18（10）：1074－1075．

［10］宋文虎．有關(guān)結(jié)核病耐藥性監(jiān)測的幾點(diǎn)看法．中華結(jié)核和呼吸雜志，2000，23（2）：73－74．