牙周病與冠心病發(fā)病相關性：一項基于37個病例-對照研究的Meta分析

毛敏，楊勇，曾憲濤，郭毅，施俊，李娟

冠心病（coronary heart disease，CHD）的年發(fā)病率及死亡率在美國等發(fā)達國家處于首位[1]；在我國，CHD的患病率和死亡率均呈現(xiàn)快速上升的趨勢[2]。

CHD的發(fā)病機制至今尚未完全明確，現(xiàn)普遍認為其是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的多因素疾病[3]。牙周病是發(fā)生在牙周支持組織的疾病，在全世界范圍內(nèi)發(fā)病率高達90%[4]，在美國30～90歲人群中發(fā)病率約為35%[5]。1989年，芬蘭的Mattila等[6]的研究首次表明牙周病與急性心肌梗死具有相關性。隨后，眾多學者開展了多項研究力圖論證這一結論，但結論并不完全一致甚至是對立的。本研究遵照MOOSE（Meta-Analysis of Observational Studies in Epidemiology）標準[7]對公開發(fā)表的探討牙周病與CHD發(fā)病率的病例-對照研究進行Meta分析，以期得出較為客觀的結論，為CHD的病因研究和防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 研究設計為病例-對照研究。

1.1.2 研究對象 研究主題為探討牙周病與CHD發(fā)病率；CHD與牙周病均有明確的診斷標準，且未合并其他全身系統(tǒng)性疾?。ㄈ缣悄虿〉龋?。

1.1.3 結局指標 結局指標為牙周病與CHD的相關性，研究直接提供了比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）或者能夠直接從文中提供的數(shù)據(jù)計算出來。

1.1.4 排除標準 不符合納入標準者，Meta分析資料不全且聯(lián)系作者未獲回復者及無法獲取全文或以中、英文之外的語言發(fā)表者。

1.2 文獻檢索 由兩位評價者獨立檢索PubMed，Embase，中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從1989年1月至2012年6月。同時，手檢納入文獻的參考文獻；如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者進行聯(lián)系獲取，以盡量增加納入文獻資料。以PubMed為例，檢索策略為：

#1：“coronary heart disease” OR “coronary stenosis” OR “coronary arterial disease” OR“myocardial infarction” OR “angina” OR“ischemic heart”；

#2：“periodontaldisease” O R“paradontosis” OR “parodontopathy” OR“periodontal” OR “periodontium”；

#3：“case-control study” OR “case control study” OR “epidemiological study”；

#4： #1 AND # 2 AND #3

1.3 文獻質量及證據(jù)等級評定 對納入研究的方法學質量按照Newcastle-Ottawa Scale（NOS）病例-對照研究評價標準[8]評估。證據(jù)等級評定遵照GRADE系統(tǒng)[9]。以上均由兩名評價員獨立進行評價，如有分歧則咨詢第三名評價員，并討論解決。

1.4 資料提取 資料提取由2位評價員獨立進行并交叉核對，若遇分歧則通過討論達成一致。資料提取內(nèi)容包括：第一作者姓名，發(fā)表年限，研究地點，樣本的特征（年齡、性別、例數(shù)），診斷標準，協(xié)變量的校正等。缺乏的資料通過電話或郵件與作者聯(lián)系進行補充。

1.5 統(tǒng)計分析 Meta分析采用CMA（Comprehensive Meta Analysis）v2軟件進行，計算合并OR及其95%CI。首先采用Cochrane Q檢驗及I2檢驗對研究間異質性進行檢驗[10]，若P≥0.1說明研究間同質性較好，反之則具有異質性；根據(jù)I2值進一步按照25%、50%、75%將異質性分為低、中、高三個等級[11]。若研究間同質性較好，則采用固定效應模型進行合并，反之則選擇隨機效應模型，并對其異質性來源進行分析。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質性因素進行亞組分析，并采用敏感性分析來分析檢驗結果的穩(wěn)定性。同時，采用漏斗圖及Egger’s檢驗判斷發(fā)表偏倚[12]；并進一步采用“剪補法”評估能夠使Meta分析漏斗圖對稱的缺失研究數(shù)，并計算校正后的OR及其95%CI[13]。證據(jù)等級評定采用GRADEprofiler 3.6軟件[14]進行。

2 結果

2.1 檢索結果 初檢出403篇相關文獻，對使用EndNote X3剔重后獲得文獻135篇進行摘要和文題閱讀，排除綜述19篇、系統(tǒng)評價/Meta分析6篇和與主題無關的24篇后，對剩余的86篇進行全文閱讀；進一步排除探討牙喪失與CHD關系的5篇、回顧性隊列研究2篇、重復發(fā)表1篇、采用間接指標9篇和CHD合并其他疾病的22篇后，最終納入37個病例-對照研究[15-51]。

2.2 納入研究基本特征及質量評價結果 見表1。

2.3 Meta分析結果 因納入研究間異質性較大（I2=98.66%，P＜0.001），故采用隨機效應模型合并。Meta分析結果顯示，與非暴露于牙周炎相比，暴露于牙周炎的人群發(fā)生CHD的風險增加3.76倍（OR=3.76，95%CI: 2.15～6.58，P＜0.001，表2）?；贕RADE系統(tǒng)，證據(jù)強度評價為“低級”。

對納入研究逐個依次剔除行敏感性分析，結果顯示無實質性的變化，提示Meta分析結果的穩(wěn)健性好。按照對照組來源、種族、是否進行傳統(tǒng)因素校正進行亞組分析，結果亦表明暴露于牙周炎能夠顯著增加患CHD的風險（OR=2.78，95%CI: 2.79～3.68，P＜0.001，表2）。

圖1 基于整體人群的發(fā)表偏倚漏斗圖（黑色圓圈代表納入研究，黑色實心圓點代表剪補法校正的研究數(shù)）

2.4 發(fā)表偏倚 對納入的37個研究行漏斗圖（圖1）分析，基于隨機效應模型的結果顯示漏斗圖左右明顯不對稱，表明存在發(fā)表偏倚；Egger檢驗也證明了這一點（P＜0.001）?；陔S機效應模型的剪補法結果顯示需要加入2個研究后才能糾正發(fā)表偏倚，校正后的風險增加到4.04倍（OR=4.04，95%CI: 2.46～6.62）。

表1 納入研究的基本特征及質量評價結果

表2 整體人群及亞組Meta分析結果

3 討論

自1989年Mattila等[6]研究首次將牙周病定為CHD的危險因子之后，大量的臨床流行病學調查都得出了陽性的結果，但也有部分研究得出了陰性結果，且陽性結果的研究存在樣本量小、統(tǒng)計把握度低、或校正傳統(tǒng)因素后差異消失等局限性。本研究系統(tǒng)檢索了目前能夠獲取的中英文病例-對照研究，并對其結果進行了Meta分析，結果表明暴露于牙周病可以顯著增加CHD發(fā)病風險3.76倍，敏感性分析表明結果穩(wěn)健性好；按是否對傳統(tǒng)危險因素進行校正的亞組分析結果表明，校正后的發(fā)病風險有所減低，但仍高達2.78倍；未校正的則有所增高，高達4.37倍。這表明傳統(tǒng)因素可能增加了牙周病的致病性，但兩者之間是否有協(xié)同作用仍待相關研究進一步論證。

同時，納入的在中國開展的研究有18項，但僅有2項[25,29]校正了傳統(tǒng)因素，表明我國的結果仍待進一步論證，后期研究應對傳統(tǒng)因素進行校正。此外美洲、歐洲、亞洲的CHD發(fā)病風險呈逐步降低趨勢（美洲：4.75；歐洲：3.89；亞洲：3.31），而亞洲的研究絕大部分為未行傳統(tǒng)因素校正的研究。根據(jù)常識，美歐多為發(fā)達國家，口腔衛(wèi)生保健整體水平應高于亞洲，這一降低的趨勢到底是因為人種的原因還是傳統(tǒng)因素與牙周病之間有拮抗作用、亦或是亞洲的飲食結構所致呢？如亞洲人特別是我國人有飲茶習慣，歐美人食物多含糖等。但造成這一差異的原因仍待研究進一步明確。

本Meta分析整體結果的證據(jù)等級為“低級”，在GRADE系統(tǒng)中，病例-對照研究起點即為“低級證據(jù)”。本Meta分析中因為研究的局限性較為嚴重和探測出明顯發(fā)表偏倚使得證據(jù)級別降為“極低級”，又因效應量大和可能的混雜因素使得證據(jù)級別回升為“低級”[9,14]。但本Meta分析因為數(shù)據(jù)不足而無法進行“劑量-效應分析”，無法明確牙周病的程度與患CHD風險間是否存在“劑量-效應”關聯(lián)，這也提示后期相關研究應該對牙周病的程度進行分級。

本Meta分析仍具有一些局限性。第一，局限性來源于Meta分析本身及基于數(shù)據(jù)的類型，Meta分析本身為二次研究就具有一定的局限性，加之本研究未能獲取單個患者的資料，并在此基礎上進行IPD（individual patient data）的Meta分析，可能會應使結果的論證強度有所降低。第二，本Meta分析納入的研究質量部分較低，特別是中文發(fā)表的研究，這在一定程度上影響證據(jù)級別和統(tǒng)計效能，降低結果的可信度。第三，檢測出存在明顯的發(fā)表偏倚，基于“剪補法”的結果提示效應值增加為4.04，說明發(fā)表偏倚對Meta合并結果存在的影響。第四，因納入研究的數(shù)據(jù)不足以進行“劑量-效應分析”，則無法明確牙周炎的嚴重程度與CHD之間是否存在劑效關系。

盡管如此，本Meta分析仍可以為臨床提供重要參考，從一定程度上反映了保持牙周健康的重要性，但是否需要對CHD易感性患者進行定期牙周潔治，尚需要相關的干預性隨機對照試驗進行論證。

綜上所述，通過本Meta分析可以初步得出牙周病為CHD的獨立的、有意義的危險因子。

利益沖突聲明：無

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