國產(chǎn)與進口肺表面活性物質(zhì)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征臨床比較

溫春玲，馬建榮，王 璟

新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respirory distress syndrome，NRDS)是早產(chǎn)兒常見呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，目前，除機械通氣外，肺表面活性物質(zhì)(Pulmonary surfactant，PS)也被列入 NRDS常規(guī)治療方案。國內(nèi)應(yīng)用進口PS治療NRDS的臨床療效肯定，而國產(chǎn)PS制劑應(yīng)用于臨床的療效及安全性報道較少，與進口PS對比研究的國內(nèi)報道很少。本文就我院使用國產(chǎn)與進口PS治療NRDS情況總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 2009年5月-2010年10月我院NICU收治的NRDS(Ⅱ期及以上)患兒共107例，男61例，女46例，胎齡(32.15±2.36)周，出生體重(1 871.6±563.1)g。應(yīng)用抽簽法確定應(yīng)用國產(chǎn)/進口PS制劑。A組(42例)應(yīng)用國產(chǎn)PS和機械通氣治療，B組(37例)應(yīng)用進口PS和機械通氣治療，C組(28例)為因社會因素未使用PS，單純機械通氣治療組。三組其他治療相同。NRDS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《實用新生兒學(xué)》［1］。

1.2 方法

1.2.1 PS制劑 國產(chǎn)PS制劑(Calsurf，珂立蘇)是從牛肺灌洗液中提取的天然肺表面活性制劑，由北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，70 mg/支。進口 PS制劑(Curosurf，固爾蘇)是從豬肺勻漿中提取的自然肺表面活性制劑，由意大利Chiesi Farmaceutici SpA公司生產(chǎn)，120或240 mg/支。

1.2.2 給藥時間及方法 臨床有NRDS癥狀、體征的早產(chǎn)兒，經(jīng)氣管插管拍片，確診為Ⅱ期及以上NRDS并確認(rèn)氣管插管位置后，給予氣管插管內(nèi)注入PS制劑。兩種PS制劑應(yīng)用前均需復(fù)溫。國產(chǎn)PS制劑為凍干粉劑，需要注入2 mL滅菌注射用水并置于震蕩儀內(nèi)震蕩10 min促使其溶解。進口PS制劑為混懸液，復(fù)溫后可以直接注入氣管插管內(nèi)。注藥后二者均需給予復(fù)蘇氣囊加壓通氣，確認(rèn)藥液完全進入肺內(nèi)后，再次連接呼吸機。除非有明顯呼吸道阻塞表現(xiàn)，一般用藥后6 h內(nèi)不進行拍背吸痰。

1.2.3 給藥劑量及重復(fù)給藥標(biāo)準(zhǔn) 首次劑量國產(chǎn)PS制劑按40～100 mg/kg氣管內(nèi)注入，進口PS制劑按100～200 mg/kg氣管內(nèi)注入。對首次劑量后仍需持續(xù)吸入30%以上氧濃度才能維持氧飽和度≥88%的早產(chǎn)兒給予重復(fù)劑量，國產(chǎn)PS制劑按40～100 mg/kg給予，進口PS制劑按100 mg/kg給予。

1.2.4 觀察項目 用藥前、后密切觀察患兒皮膚顏色及經(jīng)皮血氧飽和度變化，分別于用藥前及用藥后 1、2、6、12、24 h 采血，根據(jù)血氣分析結(jié)果及時調(diào)整呼吸機參數(shù)，維持經(jīng)皮血氧飽和度在88%以上，并記錄參數(shù)變化。分別于用藥前0.5 h及用藥后2～6 h拍攝肺部X線片，并由單盲的放射科醫(yī)師按NRDS的X線片分期標(biāo)準(zhǔn)進行半定量評分［2］，每期為1分。同時記錄機械通氣時間、住院時間、并發(fā)癥與結(jié)局。

1.2.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS軟件處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較 三組出生體重、胎齡、Apgar評分(1 min、5 min)、用藥前病變嚴(yán)重程度(以X線評分為代表)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 治療組與對照組臨床資料比較

2.2 兩種PS重復(fù)用藥情況比較 符合上述重復(fù)用藥標(biāo)準(zhǔn)者，給予重復(fù)用藥。結(jié)果見表2。

表2 國產(chǎn)與進口PS重復(fù)用藥情況比較(例)

2.3 臨床表現(xiàn) NRDS患兒于機械通氣治療下仍有癥狀者，氣管內(nèi)注入國產(chǎn)或進口PS后，數(shù)分鐘內(nèi)原皮膚紫紺轉(zhuǎn)紅潤，經(jīng)皮血氧飽和度升高，隨之呼吸困難減輕或消失，肺呼吸音增強。結(jié)果顯示，國產(chǎn)與進口PS臨床效果相同。

2.4 血氣 氣管內(nèi)注入PS或單純機械通氣治療后，患兒血氣值均明顯好轉(zhuǎn)，治療后6 h基本恢復(fù)正常。三組治療前后各時間點的血氣值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

2.5 機械通氣參數(shù) 臨床應(yīng)用國產(chǎn)和進口PS 1～24 h，其機械通氣參數(shù)PIP值均明顯低于單純機械通氣組(P＜0.01)，國產(chǎn)和進口PS組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。應(yīng)用國產(chǎn)PS后2～6 h，F(xiàn)iO2較單純機械通氣組明顯降低(P＜0.05)，6 h后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。應(yīng)用進口PS組FiO2始終未出現(xiàn)明顯降低(P＞0.05)。三組間PEEP和RR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

2.6 NRDS患兒肺部X線轉(zhuǎn)歸 治療前X線檢查顯示，NRDS患兒肺部病變嚴(yán)重程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。應(yīng)用PS后2～6 h，國產(chǎn)及進口PS組患兒肺部病變均明顯好轉(zhuǎn)(P＜0.01)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。而單純機械通氣治療組患兒肺部病變未見明顯改善(P＞0.05)，見表4。(P＞0.05)。見表5。

表3 107例NRDS患兒用藥前及用藥后1～24 h血氣及機械通氣參數(shù)比較

表4 三組胸部X線NRDS評分

2.7 應(yīng)用PS治療對機械通氣時間、住院時間的影響 應(yīng)用國產(chǎn)或進口PS治療組較單純機械通氣治療組機械通氣時間短，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。三組住院時間差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義

表5 國產(chǎn)與進口PS治療對機械通氣時間、住院時間的影響

2.8 并發(fā)癥與結(jié)局 應(yīng)用國產(chǎn)PS組發(fā)生肺出血2例，Ⅳ級顱內(nèi)出血3例，早產(chǎn)兒眼底視網(wǎng)膜病變合并腦室周圍白質(zhì)軟化1例，DIC(同時伴肺出血及Ⅳ級顱內(nèi)出血)死亡1例;應(yīng)用進口PS組發(fā)生肺出血4例，Ⅳ級顱內(nèi)出血1例，氣胸死亡1例;單純機械通氣治療組發(fā)生肺出血1例，急性腎功能衰竭死亡1例。

3 討論

內(nèi)源性PS是一種磷脂衍生物，由肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞分泌，鋪襯在肺泡內(nèi)液體層的表面，維持呼吸系統(tǒng)正常生理功能。NRDS系肺泡Ⅱ型細(xì)胞合成分泌PS不足導(dǎo)致肺泡萎陷所致，因而早期使用外源性PS是治療NRDS成功的重要措施之一［3-4］。

劑型上，國產(chǎn)PS為凍干粉劑，需要時間溶解，存在無法完全溶解以及容易出現(xiàn)泡沫等現(xiàn)象。進口PS為混懸液，較國產(chǎn)PS使用方便快捷。這與包志丹等［5］報道一致。臨床表現(xiàn)上，國產(chǎn)與進口PS具備同樣的臨床效果，起效同樣迅速，需要重復(fù)用藥的情況也沒有明顯差異。血氣指數(shù)方面，因為無論PS制劑是否直接對患兒血氣值發(fā)生影響，都可以通過調(diào)節(jié)機械通氣參數(shù)來改善血氣狀況。結(jié)果顯示，無論氣管內(nèi)是否注入PS，機械通氣治療后患兒血氣值均明顯好轉(zhuǎn)，并于治療后6 h基本恢復(fù)正常，且三組血氣值在各時間點差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

用藥1 h后各時間點，國產(chǎn)和進口PS組PIP均明顯低于單純機械通氣組，提示應(yīng)用國產(chǎn)/進口PS均可通過更低的PIP維持血氣，進而可能降低呼吸機相關(guān)性肺損傷的發(fā)生率。有研究顯示，外源性PS能有效地快速提高NRDS患兒的肺擴張和氣體交換，肺氧合功能改善，F(xiàn)iO2明顯降低［6］。本研究結(jié)果提示，應(yīng)用國產(chǎn)PS可以降低用藥后2～6 h機械通氣FiO2，而應(yīng)用進口PS未見上述效果?？紤]其原因:國產(chǎn)PS制劑比進口PS制劑稀薄，由氣管內(nèi)注入后能較快分散，從而更好地改善氧合。6 h后這種影響消失，國產(chǎn)與進口PS組需要同等的氧濃度維持正常血氧。

肺部X線轉(zhuǎn)歸方面，國產(chǎn)PS與進口PS具有同等效果。用藥后2～6 h，二者肺部X線改善情況均明顯優(yōu)于單純機械通氣治療組。

有報道，PS替代治療能明顯縮短機械通氣時間和住院天數(shù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高治愈率，降低病死率［7-8］。但早產(chǎn)兒病情復(fù)雜，本研究的部分病例合并頑固呼吸暫停、肺出血等導(dǎo)致通氣時間延長。同樣，由于多種因素影響住院時間，多種疾病可導(dǎo)致死亡。本研究應(yīng)用國產(chǎn)與進口PS治療NRDS患兒，其住院時間與死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與包志丹等［5］、石云等［9］報道一致，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

自1980年出現(xiàn)了PS替代治療的報道，關(guān)于其并發(fā)癥的報道各不相同。有研究者認(rèn)為，應(yīng)用PS制劑后，可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血和肺出血的發(fā)生率增加，原本需要高通氣壓的肺可能發(fā)生氣漏，外源性PS制劑所含的蛋白質(zhì)進入機體會產(chǎn)生不良反應(yīng)等。還有研究顯示，除注藥過程會因進入藥液量較多而發(fā)生一過性低血氧和心動過緩?fù)?，PS無論作為預(yù)防還是搶救治療均減少了NRDS或NRDS風(fēng)險患兒氣漏發(fā)生率和新生兒病死率［4］。對其他早產(chǎn)有關(guān)的并發(fā)癥，如顱內(nèi)出血、肺出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、支氣管肺發(fā)育不良、慢性肺疾病和動脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率沒有影響［10-11］，也沒有臨床應(yīng)用PS出現(xiàn)免疫問題的報道［12］。本資料病例數(shù)較少，仍需增大樣本量進一步研究。

綜上所述，在治療早產(chǎn)兒RDS時，國產(chǎn)與進口PS同樣安全有效，操作時使用進口PS更加方便快捷。

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