基于傳染病重大專項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)的歷代方劑藥物替代情況研究

張 磊，王義國，于 劍，周雪忠，駱 真，張 偉，張啟明△

(1.北京交通大學(xué)計(jì)算機(jī)與信息技術(shù)學(xué)院，北京 100044;2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700;3.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355;4.銀川市中醫(yī)醫(yī)院，銀川 750001)

歷代方劑是歷代醫(yī)家用藥經(jīng)驗(yàn)的集中體現(xiàn)，是當(dāng)今臨床用藥的重要參考。但是在使用歷代方劑的過程中，臨床醫(yī)生經(jīng)常會(huì)使用功效類似的藥物替代方劑中藥物，如使用黨參替代人參、使用枳實(shí)替代枳殼等，這些替代藥物在有些情況下可能會(huì)影響處方的療效。本文基于國家科技重大專項(xiàng)“中醫(yī)藥防治艾滋病、病毒性肝炎等疾病臨床科研一體化技術(shù)平臺(tái)體系構(gòu)建及應(yīng)用研究”收集的臨床病例，對(duì)臨床使用歷代方劑過程中的藥物替代情況進(jìn)行分析，以期對(duì)今后臨床合理使用歷代方劑起到指導(dǎo)作用。

1 數(shù)據(jù)來源

1.1處方數(shù)據(jù)來源

本研究使用的數(shù)據(jù)來源于通過國家科技重大專項(xiàng)“中醫(yī)藥防治艾滋病、病毒性肝炎等疾病臨床科研一體化技術(shù)平臺(tái)體系構(gòu)建及應(yīng)用研究”收集的臨床病例中使用的中藥處方。

該項(xiàng)目的病例納入標(biāo)準(zhǔn)為:①符合艾滋病、病毒性肝炎及病毒性肝炎后肝硬化、肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)(參考中華人民共和國衛(wèi)生部2008年發(fā)布的《艾滋病和艾滋病病毒感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《甲型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《乙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《丙型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《丁型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《戊型病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》、《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》);②臨床專家采用中醫(yī)(湯藥、針灸、中成藥等)、中西醫(yī)結(jié)合或西醫(yī)方法診治一段時(shí)間內(nèi)的所有病例;③門診病例和住院病例。

通過該項(xiàng)目共收集病例38691份，其中有12944個(gè)病例使用了25907個(gè)中藥處方，本研究將這25907個(gè)中藥處方作為研究對(duì)象。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

在臨床處方錄入過程中，由于不同地區(qū)的語言習(xí)慣不同，因此會(huì)出現(xiàn)中藥名稱不統(tǒng)一的現(xiàn)象，需要進(jìn)行規(guī)范。規(guī)范的內(nèi)容主要包括以下兩個(gè)方面:一是藥物名稱規(guī)范:如將元胡、玄胡、延胡索統(tǒng)一為延胡索，大力子、牛子、牛蒡子統(tǒng)一為牛蒡子;二是多個(gè)藥名合稱的拆分。如大腹皮子拆分成大腹皮和檳榔。對(duì)于歷代方劑藥物組成中的藥物名稱，也需要采用相同的規(guī)則進(jìn)行規(guī)范。

1.3 歷代方劑篩選

本研究并不涉及所有的歷代方劑，因此應(yīng)該首先篩選出納入本項(xiàng)研究的歷代方劑。歷代方劑篩選的資料來源是臨床醫(yī)生錄入的方劑名稱和處方藥物組成。篩選歷代方劑的途徑有以下3種:①通過臨床醫(yī)生錄入的方劑名稱;②根據(jù)初步分析結(jié)果添加的歷代方劑，如從分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)有四君子湯加四物湯加生姜大棗的組合，這正是八珍湯的組成，因此在方劑中加入八珍湯;③通過藥物組合規(guī)律分析結(jié)果查找:對(duì)于未匹配任何歷代方劑的臨床處方，通過因子分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等方法研究其中的藥物配伍規(guī)律，如果發(fā)現(xiàn)其配伍規(guī)律符合某個(gè)歷代方劑，則將其方劑納入。如通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，五靈脂和蒲黃經(jīng)常同時(shí)使用，這2味藥是失笑散的組成，因此在方劑中加入失笑散。對(duì)于通過上述途徑篩選到的每個(gè)方劑，均進(jìn)一步通過方劑學(xué)教材及其他相關(guān)書籍確定其出處及藥物組成，對(duì)于每個(gè)方劑均標(biāo)記原始出處，重名方劑在方劑名稱后面注明出處加以區(qū)分，最后共確定83個(gè)歷代方劑。

2 方法

為研究臨床處方中使用歷代方劑的情況，需要判斷每個(gè)臨床處方是否使用了歷代方劑。我們把檢驗(yàn)臨床處方中是否使用了歷代方劑的過程稱為方劑匹配，方劑匹配的過程采用Visual FoxPro9.0編程實(shí)現(xiàn)。本研究中僅考慮藥物組成對(duì)方劑進(jìn)行匹配，不考慮藥物劑量。本研究采用以下2種不同嚴(yán)格程度的匹配方法:①嚴(yán)格匹配:考慮原方劑中使用藥物的炮制品種等因素，對(duì)方劑中所有藥物進(jìn)行匹配，完全使用原方劑中所有相同藥物，才認(rèn)為該處方使用了該方劑。如原方劑中使用的是炙甘草，而處方中使用的是生甘草，則不認(rèn)為使用該方劑;②非嚴(yán)格匹配:將功效相近、臨床常常替代使用的藥物以及不同炮制品種的藥物認(rèn)為是相同藥物，對(duì)方劑中藥物進(jìn)行匹配，完全使用所有藥物則認(rèn)為使用了該方劑。

在非嚴(yán)格匹配過程中，本研究將以下幾類中藥視為相同中藥:①將同一個(gè)藥物的不同炮制品種視為相同中藥，如認(rèn)為生白術(shù)、炒白術(shù)、焦白術(shù)是一個(gè)中藥;②將不同用藥部位但是功效相近的中藥認(rèn)為是相同中藥，如歸尾和當(dāng)歸身都認(rèn)為是當(dāng)歸，栝樓仁和栝樓皮都認(rèn)為是栝樓;③將古代方書中不明確區(qū)分、功效相近的藥物視為相同中藥，如白芍、赤芍均視為芍藥，南沙參、北沙參均視為沙參，懷牛膝、川牛膝均視為牛膝;④將功效相近但是來源有差別的藥物視為相同中藥，如枳實(shí)和枳殼 、橘紅與陳皮均視為相同中藥;⑤將臨床中常常相互換用的中藥視為相同中藥，如人參、太子參、西洋參、黨參視為相同中藥。

對(duì)臨床處方分別進(jìn)行嚴(yán)格匹配及非嚴(yán)格匹配后，將匹配結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，以發(fā)現(xiàn)使用歷代方劑過程中的藥物替代情況。

3 結(jié)果

3.1 總體情況

本研究的研究資料為25907個(gè)臨床處方，整體匹配情況如下。

嚴(yán)格匹配結(jié)果:6273個(gè)(24.21%)處方使用了歷代方劑，涉及54個(gè)方劑，其中使用頻次最高的3個(gè)方劑分別是茵陳蒿湯(1030)、茵陳五苓散(905)、龍膽瀉肝湯(877)。

非嚴(yán)格匹配結(jié)果:12097個(gè)(46.69%)處方使用了歷代方劑，涉及66個(gè)方劑，其中使用頻次最高的3個(gè)方劑分別是四君子湯(2109)、柴胡疏肝散(1320)和茵陳蒿湯(1154)。

3.2 藥物替代情況

通過分析共找出53個(gè)方劑對(duì)應(yīng)的161種藥物替代情況，其中部分替代情況是因?yàn)榉絼┗蛘咛幏街袥]有明確說明藥物的炮制品種造成的。如方劑中藥物為甘草，實(shí)際使用了炙甘草，這種情況難以準(zhǔn)確判斷是否屬于替代關(guān)系，因此予以剔除，最終獲取26個(gè)處方對(duì)應(yīng)的44種替代關(guān)系。表1列舉了替代頻次大于等于5次的替代關(guān)系。

表1 歷代方劑藥物替代情況

從上表可以看出，藥物替代情況主要涉及的藥物有人參、橘紅、地黃、枳實(shí)、枳殼、芍藥和甘草，其中關(guān)于人參、橘紅、枳實(shí)、枳殼的替代情況頻次相對(duì)較高，因此本文重點(diǎn)對(duì)這幾種藥物的替代情況進(jìn)行討論。

4 討論

4.1 人參替代使用情況

本研究所選83個(gè)方劑的藥物組成中僅見到人參而未見到黨參、太子參、西洋參或紅參，而實(shí)際使用中，常發(fā)現(xiàn)有用黨參、太子參、西洋參或紅參替代人參的情況，其中用黨參替代最為常見。關(guān)于歷代著作中人參所指問題，歷來爭議較大。朱孝軒［1］認(rèn)為，古時(shí)黨參、人參統(tǒng)稱人參，從東漢開始，文獻(xiàn)中人參包括黨參和人參2味藥，宋明時(shí)期，只用人參不用黨參，至清·吳儀洛之時(shí)，才將人參和黨參區(qū)別使用至今。

這幾種參類中藥均有補(bǔ)氣作用，但是臨床中需要區(qū)別應(yīng)用。許玲等［2］通過試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，吉林人參、黨參、太子參均能降低心肌的耗氧指數(shù)，吉林人參能增加冠狀動(dòng)脈的灌注壓，而黨參、太子參無此作用;太子參、黨參能提高心肌血液供耗率，而吉林人參對(duì)此無影響，可見三藥均能改善心氣虛患者的心功能，但其作用點(diǎn)不一致，并不因?yàn)榧秩藚⒀a(bǔ)氣力強(qiáng)或價(jià)格較貴對(duì)心功能的改善就特別好。由于人參價(jià)格較貴，因此臨床中經(jīng)常用價(jià)格較為便宜的黨參或太子參代替，但是也需要對(duì)這幾種藥物區(qū)別應(yīng)用，同時(shí)還需要進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究，以對(duì)臨床如何合理選用參類藥物提供更多證據(jù)。

4.2 枳實(shí)、枳殼替代使用情況

研究顯示，非嚴(yán)格匹配使用枳殼或者枳實(shí)的方劑共有2777個(gè)，其中有991個(gè)(35.69%)用枳殼替代枳實(shí)或者用枳實(shí)替代枳殼。

枳實(shí)和枳殼對(duì)應(yīng)植物品種在不同年代和不同地區(qū)是有差別的。謝宗萬［3］認(rèn)為，自先秦至唐代，枳實(shí)以蕓香科枸橘為正品;宋代時(shí)，枳實(shí)使用枸橘和酸橙者均有;明清以酸橙枳實(shí)為正品，一直延續(xù)至今。廖鳳霞等［4］對(duì)比分析了枳實(shí)與枳殼揮發(fā)油成分，發(fā)現(xiàn)其成分大部分相似，枳殼揮發(fā)油中萜烴的含氧衍生物數(shù)量與含量均較高于枳實(shí)揮發(fā)油。賈強(qiáng)等［5］研究發(fā)現(xiàn)，枳實(shí)、枳殼的主要化學(xué)成分種類相同，但含量不同，在生物堿辛弗林的測定中，采用HPLC法測定很難把枳實(shí)、枳殼區(qū)別開來，而采用HPLC-MS法則很容易將枳實(shí)與枳殼進(jìn)行區(qū)分。

通過這些研究可以看出，古代方劑中應(yīng)用的枳實(shí)或枳殼可能為枸橘，也可能為酸橙，而目前《中國藥典》中規(guī)定的枳實(shí)和枳殼均來源于酸橙［6］，但還可能有部分地區(qū)用枸橘來作為枳實(shí)的。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，枳實(shí)和枳殼成分相近，但是含量不同，枸橘成分則差別較大。目前關(guān)于枳實(shí)、枳殼和枸橘藥效的試驗(yàn)及臨床研究相對(duì)較少，因此有必要進(jìn)行這些方面的研究，以為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用枳實(shí)、枳殼以及枸橘提供證據(jù)。

4.3 橘紅、陳皮替代使用情況

《太平惠民和劑局方》卷四(紹興續(xù)添方)中的二陳湯使用了橘紅而不是陳皮，但在149個(gè)使用二陳湯的處方中，有145(97.32%)個(gè)處方使用陳皮替代橘紅。

橘紅可以分為橘皮類橘紅和柚皮類橘紅兩類，其中后者在《中國藥典》中稱為化橘紅。由于橘皮類橘紅加工費(fèi)時(shí)、產(chǎn)量低，20世紀(jì)50年代起產(chǎn)量逐漸減少，到60年代已基本絕跡［7］。某地區(qū)兩年抽檢橘紅飲片26次，不合格率達(dá)100%，偽品均為化橘紅［8］。二陳湯中橘紅應(yīng)為橘皮類橘紅，但是通過文獻(xiàn)可以看出，目前市場上已經(jīng)很少有橘皮類橘紅，即使有橘紅也多為偽品。夏文斌等［9］對(duì)橘白、橘絡(luò)、橘葉、化橘紅、青皮與陳皮中的揮發(fā)油成分進(jìn)行了比較分析，發(fā)現(xiàn)這6味藥有共同的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，但是含量有差異。然而該研究中并沒有將橘紅納入進(jìn)行對(duì)比?！吨袊幍洹罚?0］中二陳丸用陳皮替代了橘紅。因此，有必要進(jìn)一步研究二陳湯中使用橘紅和陳皮在有效成分和功效方面的區(qū)別，如果能證明二陳湯中使用橘紅效果更好，則應(yīng)該進(jìn)一步改進(jìn)橘紅生產(chǎn)工藝，提高橘紅產(chǎn)量并進(jìn)行推廣應(yīng)用。

5 結(jié)語

本研究對(duì)歷代方劑使用過程中的藥物替代情況進(jìn)行了分析，主要發(fā)現(xiàn)人參類、枳殼和枳實(shí)、橘紅和陳皮三類藥物的替代情況。結(jié)合近年來發(fā)表的文獻(xiàn)資料可以看出，一是這幾類藥物在不同年代及不同地區(qū)用藥來源具有差別，如歷代方劑中的人參可能是人參或黨參，枳實(shí)可能是酸橙或枸橘，因此提示我們需要進(jìn)一步根據(jù)方劑的出處確定相應(yīng)的藥物來源;二是關(guān)于不同來源藥物的療效差別研究較少，尤其是在同一個(gè)方劑中藥物替代后是否會(huì)導(dǎo)致療效改變的研究更少，因此提示我們應(yīng)該加強(qiáng)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)及臨床研究，以對(duì)臨床合理應(yīng)用歷代方劑提供更多更充分的證據(jù)。

［1］朱孝軒，朱琳.古代人參黨參考辨［J］.中華實(shí)用中西醫(yī)雜志，2004，17(08):1207-1208.

［2］許玲，高慧晨，張申，等.吉林人參、黨參、太子參對(duì)心氣虛患者心功能的影響［J］.長春中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1997，13(1):20.

［3］謝宗萬.論枳實(shí)、枳殼古今藥用品種的延續(xù)與變遷［J］.中醫(yī)藥研究，1991，3(1):19-22.

［4］廖鳳霞，辛龍濤，陳華，等.中藥枳實(shí)與枳殼揮發(fā)油成分對(duì)比分析［J］.重慶大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2004，27(5):38-40.

［5］賈強(qiáng)，白楊，馬燕，等.枳殼和枳實(shí)化學(xué)成分的 HPLC-ESI-MS分析［J］.中草藥，2005，36(2):169-172.

［6］國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典一部［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:229-230.

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［8］郭丕玲，閻玉鋒，庚春生.中藥橘紅質(zhì)量問題及治理對(duì)策［J］.西北藥學(xué)雜志，1997，12(5):241.

［9］夏文斌，周瑞芳，歐桂香.橘白、橘絡(luò)、橘葉、化橘紅、青皮與陳皮的揮發(fā)油成分比較分析［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2011，7(10):33-36.

［10］國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典一部［S］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:413.