2型糖尿病合并缺血性腦血管病患者頸動脈內(nèi)－中膜厚度與糖化血紅蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性研究

裘麗紅 蘇 建 張保華 楊 靜 楊 燃 曹 華

河南開封市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二病區(qū) 開封 475000

2型糖尿?。═2DM）病人生活質(zhì)量下降和死亡的重要原因之一是合并缺血性腦血管?。↖CVD），二者合并發(fā)病非常多見。糖化血紅蛋白（GHb）是糖尿病血糖控制的重要觀察指標(biāo)，血清超敏C反應(yīng)蛋白（Hs－CRP）是動脈粥樣硬化程度的危險因素，二者在臨床中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，但其與頸內(nèi)動脈內(nèi)－中膜厚度（I MT）的相關(guān)性研究并不多。

本研究擬通過觀察ICVD患者的頸內(nèi)動脈I MT，分析頸動脈粥樣硬化的危險因素，進而探討GHb、Hs－CRP與頸內(nèi)動脈I MT的相關(guān)性，分析其在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的作用和意義，為腦血管病的防治提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對象2010－02—2012－02來我科就診的急性ICVD患者400例，根據(jù)是否患有T2DM分成T2DM合并ICVD組142例與單純ICVD組258例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM 的診斷符合1999年 WHO關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；（2）ICVD的診斷根據(jù)全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］且滿足以下條件：①起病48 h以內(nèi)的輕、中度頸動脈系統(tǒng)腦梗死；②發(fā)病年齡30～75歲；③頭顱CT或MRI排除腦出血。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①無癥狀及體征的靜止性腦梗死；②非腦血管病事件；③發(fā)病至就診時間超過48 d；④既往有腦出血、瘤卒中、腦外傷、腦底異常血管網(wǎng)病等其他腦部病變者；⑤嚴(yán)重心功能不全、肝腎功能障礙、全身出血性疾病患者；⑥近2個月內(nèi)有手術(shù)史；⑦昏迷患者或大面積梗死；⑧嚴(yán)重精神疾病或癡呆患者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料采集：除詢問患者發(fā)病情況外，記錄可能與ICVD有關(guān)的其他危險因素，如年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、吸煙以及飲酒史；入院時由專人測量身高、體質(zhì)量、血壓及腰圍等，進行神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查。

1.2.2 實驗室檢查：所有患者均于入院后48 h內(nèi)行血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能，血糖、血脂、電解質(zhì)、GHb、hs－CRP及心電圖檢查等；并于48 h內(nèi)行頭顱CT或MRI檢查。

1.2.3 頸動脈彩超檢查：使用頸部血管超聲測量頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層厚度（I MT），即在頸總動脈分叉遠段后壁1.5 cm處測量頸內(nèi)動脈I MT。根據(jù)I MT分為4組：正常無增厚組（I MT＜1.0 mm），內(nèi)膜增厚組（1.2 mm＞I MT≥1.0 mm），斑塊形成組（1.5 mm＞I MT≥1.2 mm），管腔狹窄組（I MT≥1.5 mm）。頸內(nèi)動脈出現(xiàn)粥樣硬化斑塊和狹窄視為動脈粥樣硬化。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料以率（%）表示，分別行t檢驗和卡方檢驗。將可能與頸內(nèi)動脈內(nèi)－中膜增厚的危險因素行Logistic多元回歸分析，找出構(gòu)成頸動脈內(nèi)－中膜增厚的獨立危險因素；利用方差分析頸動脈內(nèi)－中膜不同厚度患者 GHb、hs－CRP的差異；應(yīng)用Spear man等級相關(guān)分析頸動脈內(nèi)－中膜不同厚度與GHb、hs－CRP之間的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 見表1。2組患者的性別、冠心病史、房顫史、吸煙史、飲酒史差異無統(tǒng)計學(xué)意義；年齡、高血壓史、卒中史、Hb A1C、hs－CRP差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 400例患者的一般資料比較 （±s）

表1 400例患者的一般資料比較 （±s）

類別 T2DM合并ICVD 單純性ICVD P值n 142 258年齡 55.1±8.6 59.3±6.4 0.0006男／女 94／48 157／101 0.07高血壓史 127 178 0.0000冠心病史 26 34 0.12房顫史 8 13 0.18卒中史 49 176 0.0002吸煙史 21 29 0.23飲酒史 13 21 0.093 Hb A 1 C 8.18±2.37 5.01±1.86 0.0000 Hs－CRP 4.21±2.68 3.52±2.03 0.0026

2.2 頸動脈粥樣硬化多因素Logistic回歸分析 見表2。以頸動脈粥樣硬化為因變量，將危險因素設(shè)為自變量，進行Logistic多元回歸分析。篩選出有統(tǒng)計意義的自變量，分別是年齡、高血壓、Hb A1C、hs－CRP，其他指標(biāo)未能進入回歸模型，提示這幾項指標(biāo)是T2DM合并ICVD患者動脈粥樣硬化發(fā)生的獨立危險因素。

表2 T2DM合并ICVD患者動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素分析

2.3 頸動脈彩超檢查結(jié)果 見表3。T2DM合并ICVD組的I MT以斑塊形成、管腔狹窄較常見，而單純性ICVD組以內(nèi)膜增厚、斑塊形成常見，其中動脈粥樣硬化所占比率分別為74.6%和52.7%，行χ2檢驗，二者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝18.4，P＜0.05）。

表3 2組患者動脈狹窄程度比較

表4 各組GHb、hs－CRP水平比較 （±s）

表4 各組GHb、hs－CRP水平比較 （±s）

組別 n Hb A1C（%） hs－CRP（mg／L）正常無增厚組8 5.2±1.9 3.12±1.9內(nèi)膜增厚組 28 6.4±2.6 4.55±2.81斑塊形成組 57 7.3±1.8 6.38±2.69管腔狹窄組49 8.9±2.1 7.31±2.53

2.4 T2DM合并ICVD患者各組GHb、hs－CRP水平比較見表4。Spear man等級相關(guān)分析提示，頸動脈I MT與GHb水平呈正相關(guān)；與hs－CRP水平呈正相關(guān)；GHb與hs－CRP二者具有直線相關(guān)關(guān)系。

3 討論

ICVD和T2DM均為臨床常見病、多發(fā)病，ICVD是T2DM的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅著T2DM患者的生活質(zhì)量；T2DM合并ICVD具有發(fā)病早、發(fā)病率高、并發(fā)癥多、預(yù)后差的特點，因此提高危險預(yù)警能力，為T2DM合并ICVD的一、二級預(yù)防提供簡單、方便、安全、可行、可重復(fù)的檢測成為首要任務(wù)。

3.1 頸動脈粥樣硬化與ICVD 研究表明，動脈粥樣硬化導(dǎo)致的頸動脈狹窄與ICVD的發(fā)生有密切的相關(guān)性［3－4］，其機制可能是：（1）頸動脈粥樣硬化斑塊破裂、脫落或附壁血栓脫落形成血栓，造成顱內(nèi)動脈的栓塞；（2）狹窄遠端腦血流低灌注狀態(tài)。當(dāng)頸動脈輕度狹窄時，機體可通過側(cè)支循環(huán)或擴張遠端血管，降低周圍血管阻力等自身調(diào)節(jié)機制使腦組織血流量不至于明顯降低，隨著狹窄的不斷發(fā)展和末梢灌注壓的不斷下降，最終出現(xiàn)失代償而引起末梢低灌流而導(dǎo)致ICVD的發(fā)生。頸動脈狹窄可分為頸動脈顱內(nèi)段狹窄和頸動脈顱外段狹窄，ICVD顱內(nèi)動脈的狹窄國內(nèi)研究較多［5］，但對顱外段狹窄研究甚少。研究表明，頸動脈顱外段動脈粥樣硬化同樣是引起ICVD的重要原因［6］。

頸動脈位置表淺、較固定，高頻超聲可清晰顯示其血管路徑、管壁彈性及管壁結(jié)構(gòu)，可較準(zhǔn)確測量頸動脈I MT厚度，可發(fā)現(xiàn)有無斑塊、斑塊的大小及性狀、管腔有無狹窄或閉塞。因此，應(yīng)用彩超對頸動脈I MT的檢測，已被公認(rèn)是反映頸動脈粥樣硬化的客觀指標(biāo)，可早期發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化。

本研究對400例患者動脈粥樣硬化的可能危險因素進行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示年齡、高血壓、Hb A1C、hs－CRP是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，其他因素如性別、吸煙以及飲酒史等與其關(guān)系不明顯；這與既往研究［7］結(jié)果不一致，分析其原因可能與研究人群不同有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，單純性ICVD顱外段動脈粥樣硬化的發(fā)生率為52.7%，與國內(nèi)的報道［8］（56.1%）基本一致；而 T2DM合并ICVD顱外段動脈粥樣硬化的發(fā)生率為74.6%，與國內(nèi)顧漢沛的報道［9］（79.43%）基本一致，提示與單純性ICVD不同，T2DM合并ICVD組的頸內(nèi)動脈病變以動脈粥樣硬化為主，表明我國ICVD患者頸動脈顱外段動脈粥樣硬化發(fā)生率亦較高；但同時該研究還顯示，T2DM合并ICVD組動脈粥樣硬化的發(fā)生率明顯高于單純性ICVD組，這可能與糖尿病引起的動脈硬化有關(guān)；同時也進一步說明了T2DM合并ICVD組以顱外動脈狹窄為主，反映了T2 DM合并ICVD患者不僅顱內(nèi)血管病變程度較非糖尿病患者嚴(yán)重，而且顱外大血管病變也較重；這也從側(cè)面說明了T2DM合并ICVD具有病情不穩(wěn)定、易于進展、致殘率高、預(yù)后差和易反復(fù)的特點。因此，對糖尿病患者要高度警惕動脈粥樣硬化的發(fā)生，并積極治療和預(yù)防。

本研究還發(fā)現(xiàn)有少數(shù)頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄患者并無腦梗死，其表現(xiàn)的差異性考慮與其側(cè)支循環(huán)代償較好相關(guān)，這提示我們頸動脈粥樣硬化可以很早表現(xiàn)出癥狀，也可以很長時間沒有臨床表現(xiàn)，故而定期行彩超檢查以早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)頸動脈粥樣硬化顯得尤為重要。

3.2 I MT與GHb DM是ICVD的主要危險因素之一，且其發(fā)生、病情及預(yù)后主要與血糖水平有關(guān)，但至今對于T2DM合并ICVD患者目標(biāo)血糖值的制定尚無定論。Hb A1C是血紅蛋白的主要成分之一，是血紅蛋白與葡萄糖發(fā)生緩慢連續(xù)的非酶促糖化反應(yīng)的產(chǎn)物，其生成速度與血糖濃度成正比，反映的是受試者檢測前3個月的平均血糖水平，其含量不受血糖濃度暫時變動的影響，彌補了常規(guī)血糖測定只代表瞬間血糖的不足，是判定糖尿病血糖監(jiān)測的“金標(biāo)準(zhǔn)”，并被用于受試者整體血糖評價及鑒別腦梗死應(yīng)激性高血糖與糖尿病合并腦梗死。

本研究通過頸動脈粥樣硬化的多因素Logistic多元回歸分析表明，GHb是DM合并ICVD患者動脈粥樣硬化的獨立危險因素，推測其可能的作用機制是：（1）高濃度Hb A1C使氧離曲線左移，降低氧與血紅蛋白解離程度，造成組織缺氧；（2）激活體內(nèi)的氧化反應(yīng)，生成超氧離子和氧自由基，沉積于腦組織內(nèi)造成腦細胞損害、腦功能障礙；（3）引起血管內(nèi)皮細胞增生，基底膜增厚，血管壁膠原彈性下降，造成血管狹窄，動脈粥樣硬化形成；（4）增強紅細胞對血管內(nèi)皮的黏附性，聚集性，降低細胞的變形能力，增加全血黏度，使血流減慢，微循環(huán)缺氧及血流灌注不足。（5）引起內(nèi)皮素－1合成增加，凝血系統(tǒng)被激活，內(nèi)皮細胞表面血栓調(diào)節(jié)素減少，導(dǎo)致血管收縮和血栓形成［10］。

在本研究中，應(yīng)用Spear man等級相關(guān)分析顯示頸動脈I MT與GHb水平呈正相關(guān)，說明隨著GHb的升高，I MT會相應(yīng)增厚，因而，ICVD發(fā)生率會隨之增加，這與國內(nèi)的報道將GHb每降低1%、糖尿病微血管終點事件可下降37%相一致［11］；與國外的報道［12］，每升高1%的糖化血紅蛋白致命性卒中的幾率是1.37基本吻合，所以測定DM合并ICVD患者Hb A1C水平，對于預(yù)測疾病發(fā)展趨勢、判斷病情輕重、指導(dǎo)治療，有重要的現(xiàn)實意義。

同時，本研究還發(fā)現(xiàn)Hb A1C水平＞7.3%，頸內(nèi)動脈粥樣硬化的發(fā)生率為74.6%，較＜7.3%者明顯增加；與國內(nèi)報道［13］的DM患者Hb A1C水平＞7.0%者并發(fā)ICVD的風(fēng)險比Hb A1C水平＜7.0%者明顯增高相符合；因此，我們認(rèn)為GHb是DM合并ICVD的重要預(yù)測因子及血糖干預(yù)值；建議糖尿病病人要定期檢測Hb A1C，將Hb A1C控制在7.3%以下可能有助于降低糖尿病人群的腦梗死發(fā)生率并改善其預(yù)后。

3.3 I MT與hs－CRP 動脈粥樣硬化實質(zhì)上是血管內(nèi)皮細胞對損傷因子的一系列炎癥和纖維增生反應(yīng)。其纖維化的斑塊可穩(wěn)定或不穩(wěn)定，炎癥反應(yīng)時，巨噬細胞釋放酶類活化T細胞，使斑塊脫落和變小，從而導(dǎo)致急性心腦血管疾?。?4］。已有學(xué)者研究表明［15］，hs－CRP能夠直接參與炎性反應(yīng)全過程，與動脈粥樣硬化、急性腦梗死的發(fā)生、嚴(yán)重程度和預(yù)后均有密切關(guān)系；由于hs－CRP的檢測限（0.007～0.015 mg／L）要比CRP（3～5 mg／L）低，因而更敏感，目前臨床應(yīng)用廣泛。

本研究結(jié)果顯示，T2DM合并ICVD患者血清hs－CRP水平明顯高于單純性ICVD，提示在T2DM合并ICVD中存在著較重的炎癥反應(yīng)；這在臨床上有很大意義，提示hs－CRP的含量變化反映了血管內(nèi)皮細胞有一個持續(xù)受損的慢性炎癥過程，這種過程與動脈粥樣硬化的發(fā)生、演變及進展有關(guān)，其炎性反應(yīng)對斑塊的形成和脫落起關(guān)鍵作用；有資料亦［16］顯示hs－CRP濃度升高提示頸動脈斑塊不穩(wěn)定，易發(fā)生血管事件。

本研究結(jié)果還表明，T2 DM合并ICVD患者血清hs－CRP濃度與I MT厚度呈顯著正相關(guān)，提示我們血清hs－CRP濃度的高低與頸內(nèi)動脈I MT厚度相一致；這為評估動脈粥樣硬化提供了定量信息，對于臨床上早期判斷病情的輕重、預(yù)后的好壞有重要的指導(dǎo)意義。因此，我們可以用這些指標(biāo)來判定T2DM合并ICVD的病情嚴(yán)重程度、發(fā)展及預(yù)后，尤其是發(fā)病早期（＜24 h），在CT尚未能顯示病灶時，該指標(biāo)顯著升高，預(yù)示患者的病情重、預(yù)后差，病情還有可能進一步進展。

目前的研究顯示，T2DM合并ICVD的確切發(fā)病機制尚未完全明確，但對于GHb及hs－CRP增高的患者應(yīng)予以重視，有必要進一步評估此類患者使用藥物治療的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸；本研究雖然對入組患者進行了橫斷面觀察，但是對入組患者尚缺乏縱向的隨訪及動態(tài)觀察，在今后的工作中我們將進一步開展上述方面的研究。

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