腦默認模式網(wǎng)絡(luò)學(xué)說及其在精神障礙中的研究進展

王穎嬋 劉登堂

腦默認模式網(wǎng)絡(luò)學(xué)說及其在精神障礙中的研究進展

王穎嬋 劉登堂

大量的結(jié)構(gòu)功能影像研究已經(jīng)證實，多種精神障礙患者在靜息狀態(tài)下即存在一定的腦結(jié)構(gòu)和腦功能異常，尤其是“默認網(wǎng)絡(luò)”的提出及對其在精神障礙中的作用研究得到了廣泛的關(guān)注。本文就有關(guān)默認網(wǎng)絡(luò)學(xué)說及其在幾種常見精神障礙中的研究進展作一綜述。

默認網(wǎng)絡(luò) 靜息態(tài) 功能磁共振 精神障礙

“默認模式網(wǎng)絡(luò)(default-mode Network，DMN)”的概念是由Marcus Raichle于2001年提出的［1］。近年來，關(guān)于默認網(wǎng)絡(luò)的功能影像學(xué)研究得到了較大的發(fā)展，也有越來越多的研究者探索臨床疾病與腦默認網(wǎng)絡(luò)異常之間的關(guān)系。本文簡要介紹DMN的相關(guān)概念、目前的研究分析方式，并對DMN在常見精神障礙中的研究進展做一綜述。

1 默認網(wǎng)絡(luò)學(xué)說介紹

1.1 相關(guān)概念及默認網(wǎng)絡(luò)特點介紹 “默認模式網(wǎng)絡(luò)”是 Raichle基于正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)及功能性磁共振(fMRI)的研究下提出的，在此簡要介紹學(xué)說涉及的重要概念及默認網(wǎng)絡(luò)的主要特點。

“靜息態(tài)”(resting state)：1995年由Biswal提出，指的是相對于任務(wù)態(tài)的非任務(wù)狀態(tài)?，F(xiàn)已有研究表明，大腦在靜息狀態(tài)下存在部分腦區(qū)處于自發(fā)持續(xù)激活狀態(tài)，提示這些腦區(qū)在靜息時也在處理重要的功能信息。DMN的一大特性即是該網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)在靜息狀態(tài)就存在主動活動，執(zhí)行特定功能，而在任務(wù)指向活動時反而表現(xiàn)受到抑制。

激活(activation)與負激活(deactivation)：腦激活一般是指相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元活動隨著特定任務(wù)的出現(xiàn)而出現(xiàn)局部腦組織血流增加以及伴隨血氧水平變化。DMN的特點為在靜息狀態(tài)下腦區(qū)處于“激活”狀態(tài)，而在任務(wù)狀態(tài)下特定腦區(qū)反而出現(xiàn)功能活動的下降，即“負激活”。負激活可分為任務(wù)依賴性負激活(taskdependent decrease)和非任務(wù)依賴性負激活(taskindependent decrease)。DMN的特性為其相關(guān)腦區(qū)的負激活是非任務(wù)依賴性的，即在不同任務(wù)刺激下，這些特定腦區(qū)均出現(xiàn)負激活，且隨著任務(wù)難度的提高而出現(xiàn)負激活的增強［1］。

BOLD信號(Blood OxygenLevel Dependent，BOLD)：由S.Ogawa等［2］發(fā)現(xiàn)的BOLD效應(yīng)，指的是血氧水平依賴性改變使磁共振信號發(fā)生改變的效應(yīng)，是BOLD-fMRI成像的基礎(chǔ)。當(dāng)腦神經(jīng)元活動時，活動區(qū)的毛細血管床和靜脈血氧合血紅蛋白量多于非活動區(qū)，即活動區(qū)的信號強度高于非活動區(qū)的信號強度。BOLD效應(yīng)直接反映的是腦神經(jīng)活動所引起的局部血流和代謝變化。許多研究者發(fā)現(xiàn)DMN特定腦區(qū)在任務(wù)狀態(tài)下BOLD信號反而出現(xiàn)降低，且這些區(qū)域的BOLD信號的低頻振幅呈現(xiàn)一致性和動態(tài)相關(guān)［3，4］，并且隨著年齡的增長，這種自發(fā)低頻信號活動逐漸趨于成熟［5，6］。1.2 默認網(wǎng)絡(luò)定位及其功能 Shulman首先通過PET發(fā)現(xiàn)某些腦區(qū)存在非任務(wù)依賴性負激活，這些腦區(qū)包括：扣帶回后部、楔前葉、左側(cè)及右側(cè)下小葉、左額葉背外側(cè)、左額下回外側(cè)面、左顳下回、前額葉中部腹側(cè)及背側(cè)腦區(qū)以及右側(cè)杏仁核等共9個主要腦區(qū)［7］。Gusnard與Raichle等［8］根據(jù)解剖位置的不同將DMN結(jié)構(gòu)分成四個部分：(1)中后部腦皮層區(qū)：主要包括后扣帶回、楔前葉、胼胝體部;(2)側(cè)后部腦皮層區(qū)：主要包括Brodman分區(qū)中雙側(cè)的頂下小葉、顳葉及枕葉等; (3)前額葉腹內(nèi)側(cè)皮層：此區(qū)在處理內(nèi)外環(huán)境信息及情感體驗上具有重要功能;(4)前額葉中背側(cè)皮層：與自發(fā)思維的產(chǎn)生密切相關(guān)。2003年Greicius等［4］基于fMRI的研究結(jié)果與之前Shulman等［7］的極為一致，并認為后扣帶回起著最關(guān)鍵的作用。默認網(wǎng)絡(luò)具體功能究竟如何，目前尚未完全明確。但根據(jù)現(xiàn)有研究認為可能具有以下功能：監(jiān)測外界環(huán)境與維持自我意識［9］、產(chǎn)生自發(fā)性思維［10］，對情景記憶、認知、情緒的加工［11］等。

2 默認網(wǎng)絡(luò)的研究分析方法

2.1 功能磁共振(fMRI) 自2001年默認網(wǎng)絡(luò)學(xué)說提出以來，基于fMRI對人腦默認網(wǎng)絡(luò)的研究已發(fā)展出多種分析方法，最為常見的是基于功能連接的方法。功能連接定義為兩個空間上遠離的腦區(qū)具有時域相關(guān)性。一般選擇一個或幾個體素作為種子區(qū)(感興趣區(qū))，如有腦區(qū)與“種子”腦區(qū)顯示出高度時域一致性，則認為這些腦區(qū)與“種子”腦區(qū)共同構(gòu)成了一個與某功能相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)。在做默認網(wǎng)絡(luò)分析時，一般會選擇在不同任務(wù)狀態(tài)下均為負激活的腦區(qū)作為種子區(qū)(如選擇前額葉、后扣帶回等)，通過計算種子區(qū)與全腦每個體素間BOLD信號時間序列的相關(guān)性來提取整個默認網(wǎng)絡(luò)。其他常用的方法還有等級聚類法、獨立成分分析、基于局部一致性、低頻振幅波動方法，以及最近興起的基于 Granger因果檢驗方法、動態(tài)因果模型等［12～15］。

2.2 電生理學(xué)(EEG) 盡管BOLD-fMRI成像在腦網(wǎng)絡(luò)研究中已經(jīng)得到較為廣泛的應(yīng)用，但仍未明確網(wǎng)絡(luò)連接異常與神經(jīng)元活動之間的關(guān)系。神經(jīng)元活動中的血流動力學(xué)和電生理信號之間可能存在一定程度的不一致性［16］。相比較fMRI的高空間分辨率，EEG具有高時間分辨率的特點，在分析神經(jīng)元自發(fā)低頻活動產(chǎn)生的電生理信號上具有明顯的優(yōu)勢。目前已發(fā)現(xiàn)默認網(wǎng)絡(luò)的電活動位于腦電波的基本波段，尤其是屬于低頻慢波。Chen等［17］將一組具有區(qū)域特異和頻率特異的電活動定義為“默認網(wǎng)絡(luò)電波(EEG-DMN)”。鑒于BOLD和EEG信號之間可能的不一致性，有人提出了結(jié)合fMRI與EEG技術(shù)來同時記錄默認網(wǎng)絡(luò)活動的方法，EEG-fMRI允許經(jīng)驗上的BOLD與EEG之間的重疊與失調(diào)，不失為記錄DMN電活動的一個好方法［18］。2.3 腦磁圖(MEG) 是一種對腦內(nèi)產(chǎn)生的極其微弱的生物磁場信號進行探測的腦功能圖像檢測技術(shù)。通過腦磁圖技術(shù)可以很好地把包括低頻振蕩在內(nèi)的DMN活動記錄下來。腦磁圖作為直接對神經(jīng)元活動進行探測的工具具有很好的時間和空間分辨特性。已有少數(shù)研究者開展靜息態(tài)的腦磁圖記錄，為腦磁圖記錄DMN活動研究打下基礎(chǔ)［19］。

2.4 彌散張量成像(DTI) 是一種新型磁共振技術(shù)，能夠測量白質(zhì)纖維束的走行方向和結(jié)構(gòu)完整性，從而說明皮層之間解剖連接是否存在異?！，F(xiàn)有研究者采用兩技術(shù)相結(jié)合探究精神障礙患者默認網(wǎng)絡(luò)功能異常與解剖結(jié)構(gòu)上的關(guān)系［20，21］。研究功能結(jié)構(gòu)相關(guān)性以及兩種成像方式結(jié)合分析，可能會有助于我們更好地了解各種腦功能異常的發(fā)生機制。

3 DMN在精神障礙中的研究進展

目前已發(fā)現(xiàn)許多精神障礙的產(chǎn)生存在默認網(wǎng)絡(luò)連接上的異?！，F(xiàn)已知做過腦默認網(wǎng)絡(luò)研究的神經(jīng)精神疾病有：阿爾茨海默病、精神分裂癥、癲癇、帕金森病、自閉癥譜系障礙、抑郁癥、焦慮癥、強迫癥、兒童注意缺陷與多動障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、酒精依賴、藥物成癮、青少年網(wǎng)絡(luò)成癮等。本文簡要介紹DMN在幾個常見精神疾病中的研究進展。

3.1 阿爾茨海默病(AD) 關(guān)于DMN連接功能的老化與認知功能異常，尤其是工作記憶方面的關(guān)系，越來越得到研究者的重視。Greicius等［22］研究提示AD患者的DMN活動明顯低于健康老年人，特別是后扣帶回和內(nèi)側(cè)顳葉(尤其是海馬)，這些部位的連接失調(diào)可能是導(dǎo)致記憶等功能下降的原因。一項大型研究(N =764)以PET、sMRI(structure MRI，結(jié)構(gòu)磁共振)與fMRI數(shù)據(jù)比較了AD患者和青壯年組靜息態(tài)和工作記憶任務(wù)期間的DMN活動數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)AD組靜息態(tài)下DMN區(qū)的BOLD信號較青年組明顯衰減，而DMN的功能區(qū)出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積與AD患者呈正相關(guān)［23］。Lorenzi M等［24］研究發(fā)現(xiàn)美金剛治療中重度AD患者6個月后癥狀的好轉(zhuǎn)與靜息態(tài)DMN功能連接的改善尤其是楔前葉區(qū)域的功能活動有關(guān)。越來越多的證據(jù)顯示對DMN腦區(qū)的相關(guān)研究，將對AD、認知障礙患者及可能患上AD的風(fēng)險人群提供一個臨床鑒別手段。

3.2 精神分裂癥 多數(shù)研究認為精神分裂癥患者靜息狀態(tài)下DMN腦區(qū)功能存在明顯增強［25，26］，并認為增加的功能活動與精神分裂癥癥狀相關(guān)［26］。Bluhm等［27］發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的DMN區(qū)域內(nèi)后扣帶回、外側(cè)頂葉、前額葉內(nèi)側(cè)和小腦的自發(fā)低頻活動相關(guān)性明顯下降，后扣帶回的功能連接與精神分裂癥的陽性和陰性癥狀相關(guān)。Jang JH等［28］進行的一項遺傳影像學(xué)研究認為，默認網(wǎng)絡(luò)功能連接異常具有精神分裂癥高風(fēng)險遺傳意義，前扣帶皮層和楔前葉的功能障礙可能與精神分裂癥的遺傳危險有關(guān)。精神分裂癥患者的妄想、內(nèi)向性思維、思維破裂等癥狀與自發(fā)性思維有密切關(guān)系，而自發(fā)性思維與默認網(wǎng)絡(luò)的活動程度有關(guān)［10］，因此理論上可以認為默認網(wǎng)絡(luò)水平與精神分裂癥發(fā)病之間存在一定的聯(lián)系，有待進一步開展這方面的深入研究以明確兩者間的關(guān)系。

3.3 抑郁癥 Drevets［29］首先發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者從左腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)到內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)表面的區(qū)域和杏仁核的腦血流量增加，而且在研究中發(fā)現(xiàn)只有在抑郁發(fā)作期才有上述表現(xiàn)，在緩解期則未觀察到。Anand等［30］發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者前扣帶回與邊緣系統(tǒng)(杏仁核、蒼白球和丘腦)間功能連接降低，雙側(cè)前額中部與楔前葉、雙側(cè)后扣帶回與前額中部、右后扣帶回與楔前葉、雙側(cè)前扣帶回腹側(cè)與前額中部的功能連接減低，抑郁癥患者靜息態(tài)DMN腦區(qū)間的連接效能存在異常。Greieius等［31］報道抑郁癥人群中默認網(wǎng)絡(luò)的膝下扣帶回功能連接增加。國內(nèi)陸續(xù)有人做過抑郁癥治療前后的fMRI研究，認為經(jīng)治療后默認網(wǎng)絡(luò)部位BOLD信號普遍升高［32］。近年我國有研究者發(fā)現(xiàn)首發(fā)未服藥抑郁癥患者的默認網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)前部升高后部降低的模式：即背部額內(nèi)側(cè)回、腹部額內(nèi)側(cè)回和腹部前扣帶回功能

連接升高，楔前葉和后扣帶回、角回功能連接減低［33］。目前抑郁癥DNM報道的部位不盡相同，但根據(jù)默認網(wǎng)絡(luò)學(xué)說理論來看，抑郁癥的DMN異常可能集中在前額葉、扣帶回、海馬等部位。

3.4 注意缺陷與多動障礙(ADHD) 兒童ADHD主要表現(xiàn)為長時間持續(xù)的注意力不集中、沖動控制差和活動過度。Tian等［34］首次報道了用靜息態(tài)功能連接的方法對兒童患者進行研究，顯示患者DMN腦區(qū)的背外側(cè)前扣帶回與其他腦區(qū)的功能連接明顯增強，提示其自控能力存在異常情況。與之不同的是，Castellanos［35］報道了成人ADHD中背外側(cè)前扣帶回與楔前葉的功能相關(guān)性下降，對此我國研究者也有類似的報道，SUN L等［36］研究發(fā)現(xiàn)成人ADHD及正常兒童存在默認網(wǎng)絡(luò)背側(cè)前扣帶回皮層功能活動下降，而此特點不存在于兒童ADHD患者。Uddin等［37］一項對網(wǎng)絡(luò)同質(zhì)性研究發(fā)現(xiàn)，默認網(wǎng)絡(luò)尤其是楔前葉存在同質(zhì)性下降，并認為就目前的研究來看，多動癥可能與額葉-紋狀體-小腦異常通路有關(guān)，DMN功能連接的改變引起了相關(guān)的注意缺陷、工作記憶障礙。

3.5 自閉癥 有研究者認為靜息狀態(tài)下的DMN激活程度下降是自閉癥的主要特征，且其癥狀發(fā)生在靜息狀態(tài)下要多于活動時刻［38］。但也有人報告自閉癥患者與對照組靜息狀態(tài)下 DMN活動并無明顯差異［39］。有研究發(fā)現(xiàn)自閉癥患者在靜息狀態(tài)下DMN連接功能下降，尤其是內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和左側(cè)角回，但在任務(wù)激活網(wǎng)絡(luò)功能未見異常，且兩網(wǎng)絡(luò)之間缺乏反相關(guān)性［40］。綜合現(xiàn)有的研究認為，自閉癥的靜息態(tài)DMN功能連接下降，而其任務(wù)激活網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)正常，兩者之間缺乏反相關(guān)性，表明這些網(wǎng)絡(luò)間可能存在轉(zhuǎn)換失衡，這些功能上的失調(diào)會表現(xiàn)在處理自我與他人的關(guān)系上。

3.6 成癮行為 成癮行為主要涉及腦內(nèi)的犒賞系統(tǒng)，包括杏仁核、尾狀核、海馬、伏核、前額葉和腹側(cè)被蓋區(qū)等。Hong等［41］對尼古丁成癮者的研究顯示其成癮的程度與扣帶回和紋狀體環(huán)路網(wǎng)絡(luò)活動成負性相關(guān)。Gu等［42］對可卡因成癮者與對照組進行分析，發(fā)現(xiàn)前額葉中部、后扣帶回等腦區(qū)的功能連接存在顯著差異。Qin等［43］對青少年網(wǎng)絡(luò)成癮的靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)腦默認網(wǎng)絡(luò)與正常對照組存在差異，信號降低的腦區(qū)包括右側(cè)海馬旁回、右側(cè)舌回、左側(cè)腦島、右側(cè)中央后回和左側(cè)頂下小葉。

4 結(jié)語

人腦在靜息狀態(tài)下仍進行著功能活動的這一發(fā)現(xiàn)具有重要意義，目前已知DMN異常與精神障礙的產(chǎn)生具有密切的關(guān)系。在今后的研究思路上，我們可以跟蹤研究同一種精神疾病不同發(fā)展階段的DMN功能情況、采用功能成像與結(jié)構(gòu)成像相結(jié)合的研究方式、應(yīng)用多模態(tài)功能影像學(xué)方法探索DMN與激活網(wǎng)絡(luò)之間的轉(zhuǎn)換、與遺傳研究及藥物治療相結(jié)合等。對DMN功能的探索，能否進一步對精神障礙的病因機制、治療機制做出解釋，有待我們今后開展更深入的研究。

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R749

A

1009－7201(2012)－04－0314－04

200030，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心

劉登堂，副教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail:erliu110@126.com

2012－05－21)