破傷風的科學防治

沈銀忠 張永信

（1. 復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心 上海 201508；2. 復旦大學附屬華山醫(yī)院 上海 200040）

破傷風（tetanus）是一種由破傷風桿菌（Clostridium tetani）侵入傷口內繁殖、分泌毒素引起急性中毒的人畜共患疾病，以骨骼肌持續(xù)性痙攣和神經反射興奮性增高為特征，臨床表現包括牙關緊閉以及強直性和陣攣性痙攣，累及的肌群主要有咬肌、背棘肌、腹肌和四肢肌等。破傷風見于世界各國或地區(qū)，發(fā)生呈散在性。破傷風的臨床表現有時很不典型，加上臨床醫(yī)生、尤其是綜合醫(yī)院的醫(yī)生和急癥科醫(yī)生常對此病缺乏認識，致使對破傷風的防治尚存許多誤區(qū)，臨床上的誤診亦不少見[1]。為了提高臨床醫(yī)生對破傷風的認識程度，本文對其診治作一介紹。

1 破傷風仍是影響人類健康的主要疾病之一

破傷風桿菌屬梭狀芽孢桿菌屬，廣泛存在于自然界。菌體呈細長桿狀，培養(yǎng)24 h后幾乎所有菌體都會產生芽孢。芽孢的抵抗力強，能耐沸煮15～90 min；如不受日光直接照射，在土壤中可生存數年之久。細菌培養(yǎng)早期表現為革蘭染色陽性，但24 h后往往變成陰性。芽孢不著色、無莢膜，大部分有鞭毛，能運動。破傷風桿菌為極厭氧菌，可在普通瓊脂平板上成長、在血瓊脂上產生溶血環(huán)，最適宜的生長溫度為35～37 ℃、最適pH為7.0～ 7.5。

破傷風桿菌的分布極廣，家畜糞便中含菌較多，人糞中也常帶菌。土壤、污泥和塵埃中均可含破傷風桿菌。各年齡段人均易感。溫暖季節(jié)因戶外活動多，受傷患病也較多見。發(fā)展中國家由于新法接生和破傷風主動免疫接種不普及，破傷風成為新生兒的主要死因之一。患者患破傷風后無持久免疫力，可再次感染。

隨著新法接生的推廣以及預防接種的普及，破傷風發(fā)病率總體上呈下降趨勢。然而，各種外傷因素依然很多，各種類型和大小的外傷均可能感染破傷風桿菌。中耳炎、腸穿孔后的糞便污染、褥瘡、拔牙和宮內放環(huán)等也可能引起破傷風。產婦可因人工流產或分娩而感染。經靜脈注射毒品也可感染破傷風。因此，破傷風在臨床上仍時有發(fā)生。

破傷風的平均病死率為20%～30%，重癥患者的病死率高達70%，新生兒和老人的病死率較高[2]。未經積極搶救的新生兒破傷風，其病死率可達70%以上[2]。在發(fā)展中國家，由于衛(wèi)生條件的限制，破傷風的病死率仍很高。埃塞俄比亞的一項調查顯示，破傷風的病死率高達38%[3]。由此可見，破傷風仍是影響人類健康的主要疾病之一。

2 破傷風的診斷

2.1 破傷風的典型臨床表現

臨床醫(yī)生應充分掌握破傷風的典型臨床表現，這是診斷破傷風的前提。破傷風的潛伏期平均為1～2周，可短至1～2 d、長達2個多月；新生兒破傷風的潛伏期為5～7 d[2]。破傷風在臨床上主要表現為兩組癥狀，即神經系統脫抑制的表現和自主神經失調[2]。

神經系統脫抑制的表現為：早期可有全身不適、頭痛、頸痛、肩痛、肢痛和咀嚼不便等，繼而出現肌強直和肌痙攣。肌強直表現為腹肌堅如木板、角弓反張以及張口困難和牙關緊閉等；肌痙攣呈陣發(fā)性，可自發(fā)、也可由外界刺激引起。面肌出現特征性的痙攣（苦笑面容）。咽肌和胸肌痙攣可導致吞咽困難、飲水咳嗆、喉頭阻塞和紫紺等，通氣功能也會受到影響。肛門和膀胱括約肌痙攣常引起頑固性便秘和尿潴留。肌強直在痙攣間歇期仍持續(xù)存在，是破傷風的特征表現之一。

自主神經失調表現為：不穩(wěn)定的高血壓、心動過速、心律不齊、周圍血管收縮、大汗和發(fā)熱等。

需要注意的是，有些患者的臨床表現可能很不典型。破傷風有3種臨床表現類型：①局限性破傷風。限于外傷部位或面部咬肌。②頭面部破傷風。由頭部外傷引起，面、動眼和舌下神經癱瘓者為癱瘓型，而非癱瘓型則可出現牙關緊閉以及面肌和咽肌痙攣。③全身性破傷風。對局限性和頭面部破傷風，臨床上應特別注意識別，以避免漏診。

2.2 破傷風的診斷

破傷風的診斷多依賴其臨床表現，主要根據明確的外傷史和典型的臨床癥狀作出診斷。是否有外傷史或舊法接生史等對診斷極為重要。具牙關緊閉、角弓反張和肌痙攣等典型臨床表現時即可確診。外傷分泌物培養(yǎng)雖也有助于確診，但在破傷風的診斷中臨床表現的作用顯得更為重要。破傷風的診斷并不依賴實驗室病原學檢查，因為破傷風桿菌的臨床分離陽性率僅約30%，且自非破傷風者也可分離出此菌[2]。

破傷風患者大多會出現典型臨床表現，故此病的診斷一般并不困難，關鍵是臨床醫(yī)生要對此病有正確的認識。在診斷破傷風時，臨床醫(yī)生不應僅局限于外傷史和典型臨床表現，對感染途徑也須加以重視。成人破傷風有時并沒有外傷史，且在疾病早期僅有某些前驅癥狀或缺乏特異性的臨床表現，臨床上很易誤診、誤治，從而使患者失去或錯過最佳治療時機。破傷風大多發(fā)生在農村及偏遠地區(qū)，那里醫(yī)療條件有限，首診誤診率較高。一項研究表明，成人破傷風首診時不具備明確外傷史和典型臨床表現的患者比例較高，易導致誤診[1]，這點應引起臨床醫(yī)生的高度重視。

3 破傷風的治療

早期識別并給予科學的治療是改善破傷風預后的關鍵。治療破傷風的關鍵措施包括對傷口的徹底處理以及控制肌肉痙攣和肺部感染等。

3.1 傷口的正確處理

破傷風患者多有明確的外傷史。傷口狀況直接關系到患者病情及預后。傷口的正確處理是破傷風治療中極其重要的一環(huán)。破傷風桿菌屬厭氧菌，破壞其局部賴以生存的厭氧環(huán)境可明顯加快控制病情。臨床上應徹底清除傷口異物和壞死組織，徹底清除引流病灶；傷口應敞口而不包扎，可用3%過氧化氫溶液浸泡或反復沖洗傷口。對較大、較深、感染嚴重的傷口，可在傷口周圍注射破傷風抗毒素（tetanus antitoxin, TAT）以中和破傷風毒素。對復雜、難以徹底引流、在短期觀察治療下病情仍繼續(xù)進展的傷口，應及時進行外科手術以徹底切除病灶、有時甚至需要及時截肢。

3.2 免疫制劑的使用

破傷風毒素經減毒處理后成為破傷風類毒素，后者免疫馬后獲得馬破傷風抗血清即TAT。TAT屬抗毒素、抗血清類制品，臨床應用史已超過半個世紀。由于TAT含有特異性抗體、包括特異性IgG及F(ab′)2，具有中和破傷風毒素的作用，故被用于破傷風桿菌感染治療和被動免疫預防接種。TAT的療效肯定、價格便宜，至今仍是臨床廣泛應用的防治破傷風的有效藥物。

TAT只能中和游離的破傷風毒素，對已與神經細胞結合的毒素沒有中和作用。因此，臨床上應根據患者的傷口和病情盡可能早地應用，必要時可重復使用或再給予局部注射。TAT的用量一般為（2～10）萬U/次，采用經靜脈內滴注或肌肉內注射方式給藥，但給藥前應進行皮試，對陽性者須進行脫敏注射。脫敏注射方法如下，共分6次注射、每次注射時間間隔20 min：將TAT稀釋20倍，皮下注射0.1 ml；稀釋10倍，皮下注射0.1 ml；稀釋1倍，皮下注射0.1 ml；不稀釋，肌肉內注射0.2 ml；不稀釋，肌肉內注射0.5 ml；不稀釋，肌肉內注射全部余量。

TAT雖提取工藝簡單，但效價低，不良反應，包括過敏性休克、血清病和發(fā)熱反應等的發(fā)生率也高。TAT的過敏反應發(fā)生率高達5%～30%，其中致死率約為1/10 000[4]。有專家認為注射TAT的危險性甚至比破傷風本身還大，故許多國家目前已經禁用TAT。

隨著生物工程技術的發(fā)展與進步，破傷風防治藥物也在不斷發(fā)展，近年上市了一些新品，如TAT的精制物精制TAT（tetanus antitoxin refined）、屬人血液制品的人破傷風免疫球蛋白（human tetanus immunoglobulin, HTIG）和屬類毒素類制品的吸附精制TAT等。其中HTIG具有效價高、半衰期（3～4周）長和過敏反應發(fā)生率低等特點，具體用法為分次多部位肌肉內注射3 000～5 000 U（加大劑量并不能增加療效），可用于對TAT過敏者。目前，國際上已普遍采用HTIG替代TAT。HTIG最適宜用于過敏體質、TAT皮試陽性及老弱患者，但因其制備工藝要求高、售價貴，臨床應用受到一定的限制。

人們也一直在探索改進TAT的制備工藝，以期提高質量、減少不良反應發(fā)生率。目前，我國已在利用原有馬血清TAT制備工藝的基礎上，采用更為有效的柱層析純化方法生產出升級制品馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2[5]。該制品因所含IgG等大分子物質含量降低、有效成分抗體片段F(ab′)2的相對含量提高，故具有高效、安全的特點。

總之，目前我國破傷風治療仍大多使用TAT，但其不良反應明顯。隨著新型免疫制品如高效、安全的HTIG和馬破傷風免疫球蛋白F(ab′)2進入臨床應用，TAT的使用將會逐漸明顯減少。

3.3 抗菌藥物的應用

破傷風是由破傷風桿菌釋放的毒素所引起的疾病，病原體本身并不侵入血液循環(huán)和其他組織、器官，故只要能徹底引流局部感染病灶、破壞局部厭氧環(huán)境即可達到清除病原體的目的?？咕幬锏膽媚康氖菤鐐趦鹊钠苽L桿菌以及侵入傷口的其他需氧菌。殺滅破傷風桿菌首選青霉素G，具體用量為經靜脈內滴注（1 000～1 200）萬U/d、療程10 d。也可加用甲硝唑?；颊呷鐚η嗝顾剡^敏或合并肺部或傷口感染時，應選用其他抗菌藥物如頭孢菌素類、碳青霉烯類或大環(huán)內酯類抗菌藥物等。

3.4 肌肉痙攣的控制

病室宜保持寧靜、溫暖，避免各種刺激。使用鎮(zhèn)靜劑和肌肉松弛劑控制肌肉痙攣對破傷風治療極為重要，不僅能減輕患者痛苦、還能預防喉痙攣和減輕肺部感染，但具體用藥劑量應根據病情進行調整。地西泮為常用藥物，劑量為40～60 mg，分4～6次肌肉內注射；對中、重度患者的劑量可增至100～400 mg（2～8 mg/kg），分次經靜脈內緩慢注射或滴注。破傷風患者對地西泮的耐受性較大、所需劑量較大，應注意對呼吸的抑制。兒童患者用藥劑量為每日3～4次、每次0.5～1.0 mg/kg。其他可選用的藥物包括苯巴比妥、氯丙嗪、10%水合氯醛和丙泊酚等。

雖然深度鎮(zhèn)靜可導致患者死亡率增加并是破傷風高死亡率的獨立因素，但在治療重癥破傷風時，當使用常規(guī)鎮(zhèn)靜劑不能有效控制持續(xù)性痙攣性抽搐時，給予深度鎮(zhèn)靜并結合大劑量肌肉松弛劑治療能幫助患者渡過危急狀態(tài)且在機械通氣呼吸的支持下相對安全，可提高救治的成功率[6]。

3.5 其他輔助治療措施

破傷風患者牙關緊閉或喉頭痙攣均會造成無效通氣，故對呼吸受到嚴重影響的患者應盡早施行氣管切開術，以改善通氣狀況并可在必要時再進行人工輔助呼吸。破傷風患者常因吞咽困難而合并營養(yǎng)不良，應注意胃腸外的營養(yǎng)支持。加強護理、防治各種并發(fā)癥也是破傷風治療成功所不可或缺的。

4 破傷風的預防

破傷風是一種完全可以預防的疾病，關鍵的預防措施為預防接種，可分為受傷前的主動免疫以及受傷后的主動和被動免疫接種。推廣新法接生、正確處理外傷后傷口等措施也有助于預防破傷風。

百白破疫苗由百日咳疫苗、精制白喉和破傷風類毒素按比例配制而成，有吸附百白破和吸附無細胞百白破疫苗之分，均可用于預防百日咳、白喉和破傷風3種疾病。百白破疫苗的主動免疫接種程序如下——①基礎免疫接種：新生兒出生后滿3足月齡時就應開始接種百白破疫苗，于3、4和5月齡時分別接種1劑（每劑間隔時間最短不得少于28 d）；②加強免疫接種：在1歲半至2周歲時再接種1劑百白破疫苗，6周歲時再接種1劑精制白破二聯疫苗。接種部位是上臂外側三角肌，劑量為0.5 ml/劑。

破傷風的被動免疫接種適用于：①對未接受過破傷風類毒素免疫接種或免疫接種史不清患者除須注射TAT或HTIG預防破傷風外，還應同時開始接種破傷風類毒素以獲得持久免疫力；②對已出現破傷風或其可疑癥狀患者應及時使用TAT或HTIG。

對外傷患者，如有感染破傷風的危險，應及時進行預防。但外傷后并非一律需要使用TAT或HTIG。外傷后應首先清潔傷口，而后根據患者傷口情況及其受傷前的免疫接種史來決定如何進行預防接種。只有未接受過主動免疫接種且傷口污染嚴重者才需注射TAT或HTIG進行被動免疫。對某些非外傷性損傷如肛周膿腫、結腸穿孔等，因破傷風桿菌大量存在于人的腸道內，而腸道破裂會使腹腔及手術切口的污染機會大大增加，故若病史較長、污染重，臨床醫(yī)生也應考慮到患者術后可能存在的破傷風桿菌感染危險并考慮給予TAT或HTIG。

[1]趙輝, 李寶金, 龍宏剛, 等. 成人破傷風首診誤診48例分析[J]. 中外醫(yī)學研究, 2011, 9(20): 21-22.

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[3]Amare A, Yami A. Case-fatality of adult tetanus at Jimma University Teaching Hospital, Southwest Ethiopia [J]. Afr Health Sci, 2011, 11(1): 36-40.

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[5]劉永祥, 趙忠鵬, 羅德炎, 等. 馬抗破傷風毒素免疫球蛋白F(ab′)2新制備工藝的建立[J]. 中國生物制品學雜志,2011, 24(11): 1318-1320.

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