環(huán)氧二十碳三烯酸與糖尿病大血管病變

尚 姝（綜述），甘華俠（審校）

（南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2010級；b.第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006）

糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管疾病之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病，全世界有3億多人患有糖尿病，近年來中國糖尿病的發(fā)病率呈快速增長態(tài)勢，糖尿病大血管病變是糖尿病死亡的主要原因，因而已成為國內(nèi)外密切關(guān)注的疑難病癥和亟待解決的重要課題?；ㄉ南┧幔╝rachidonic acid，AA）是生物體內(nèi)含量最豐富，其代謝產(chǎn)物最具生物活性的小分子物質(zhì)之一。其代謝產(chǎn)物在眾多生理及病理生理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。環(huán)氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids，EETs）作為其代謝產(chǎn)物之一，是繼一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）后在血管平滑肌舒張反應(yīng)過程中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮釋放的主要的第三類舒血管因子，具有改善糖代謝、抗動脈粥樣硬化等多重生物學(xué)作用，而其與糖尿病大血管病變的相關(guān)性報道尚少，現(xiàn)將它們的關(guān)系作一簡要綜述。

越來越多的研究表明內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）是已知最重要的內(nèi)源性血管舒張因子,內(nèi)皮功能異常及內(nèi)皮細胞的激活是糖尿病大血管病變的早期表現(xiàn)［1］。NO介導(dǎo)的內(nèi)皮功能舒張障礙在糖尿病大血管病變的發(fā)病機制中已被證實占有舉足輕重的地位，而同為內(nèi)皮源性的繼NO和PGI2后在血管平滑肌舒張反應(yīng)過程中發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮釋放的內(nèi)皮依賴性超極化因子（EDHF）已成為近年來糖尿病大血管病變研究的重要課題之一，雖然對EDHF的本質(zhì)還有一些疑問，但目前絕大多數(shù)研究認為EDHF就是EETs或其一種。EDHF的化學(xué)本質(zhì)是AA細胞色素P450表氧化酶代謝產(chǎn)物EETs［2-4］。

1 EETs概述

1.1 EDHF與EETs

血管內(nèi)皮釋放多種重要的生物活性物質(zhì)來控制血管緊張度。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮依賴性舒張除eNOS和環(huán)氧合酶途徑外，還有另一種伴有血管平滑肌超極化的內(nèi)皮依賴性途徑的存在,即EDHF途徑。國外多年來的研究表明，乙酰膽堿、緩激肽和P物質(zhì)等可在多種不同血管上誘發(fā)EDHF釋放及有對血管的松弛作用，但由于其半衰期很短，引發(fā)的超極化是一過性的，不同的血管，不同的種屬及所用的激動劑不同，所觀察到的EDHF的藥理學(xué)性質(zhì)也各不相同，所以EDHF的化學(xué)本質(zhì)至今仍難確定，通常在中小血管中發(fā)揮其擴血管作用［5］。有研究估計EDHF的超極化效應(yīng)在血管舒張反應(yīng)中大約只占20%～30%。因此EDHF介導(dǎo)的超極化擴管效應(yīng)可能只是對NO依賴的血管舒張反應(yīng)的一種補充或加強［6］。

EETs能超極化平滑肌細胞,促進Ca2+激活的K+通道開放而舒張血管［7］，因而被稱為EDHF。已經(jīng)證明了EETs在人及多種動物的不同器官血管均可引起血管平滑肌的內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)，但是在多數(shù)正常血管中它并不是介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)的重要和原發(fā)因子，生理條件下，仍然以NO介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性擴管反應(yīng)占主導(dǎo)地位，但疾病狀態(tài)下，比如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病等存在血管病變的疾病，由于內(nèi)皮功能受損NO合成減少，NO介導(dǎo)的擴血管反應(yīng)減弱，EETs為維持血管內(nèi)皮的舒張而代償性增加，這時EETs介導(dǎo)的擴血管反應(yīng)可能占據(jù)重要地位［8］。與NO和PGI2相比，EETs對血管張力的調(diào)節(jié)在某些病理狀態(tài)下可能更有意義。

1.2 EETs的生物來源

AA是人體內(nèi)多種重要心血管活性物質(zhì)的前體，以磷脂化的形式存在于細胞膜內(nèi)表面。當細胞受到刺激時，由磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）水解釋放至細胞漿中，經(jīng)過3條途徑代謝：1）環(huán)氧化酶（cyclooxygenases，COXs）途徑，代謝產(chǎn)物有前列腺素、PGI2和血栓素A（TXA2）；2）脂氧酶（lipoxygenases，LOXs）途徑，形成過氧羥基二十碳烯酸（hydroperoxyeicosatetraenoic acids，HPETES）、羥甘碳四烯酸（hydroxyeicosatetraenoic acids，HETES）和白三烯等；3）細胞色素P450表氧化酶（cytochrome P450，CYP）途徑。前2條途徑產(chǎn)生的前列腺素和白三烯等主要在炎癥、細胞增殖和細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面起重要作用，第3條代謝途徑可產(chǎn)生4種環(huán)氧化合物：（5，6-）、（8，9-）、（11，12-）、（14，15-）EET,這些化合物統(tǒng)稱為EETs，是內(nèi)皮來源的超極化因子，在促進血管生成，保護內(nèi)皮細胞，抗炎，抗動脈粥樣硬化方面都有重要作用，此外，對改善糖代謝也有不容忽視的作用［9－11］。前2條代謝途徑與糖尿病的關(guān)系早有研究。而CYP代謝途徑與糖尿病的關(guān)系也逐漸成為研究熱點。

2 EETs與糖尿病

除了在血管方面的特殊效應(yīng)外，EETs在激素的分泌及代謝中也有重要作用。潘長玉等［12］在研究花生四烯酸對胰島細胞的功能時發(fā)現(xiàn)隨著花生四烯酸劑量的增加逐漸表現(xiàn)出對胰島β細胞的毒性作用，即生理濃度的花生四烯酸對β細胞合成及分泌胰島素有促進作用，而超生理濃度的花生四烯酸對β細胞合成及分泌胰島素起抑制作用。隨著對花生四烯酸的進一步研究，其在胰島β細胞功能的作用越來越受到重視，而其代謝產(chǎn)物EETs對胰島素合成、分泌及胰島素敏感性的影響也備受關(guān)注。研究顯示在人和大鼠的胰島細胞上存在細胞色素P450單氧化酶（CYP2J），胰島能產(chǎn)生細胞色素P450單氧化酶產(chǎn)物EETs［13］，從而刺激胰島素和胰高血糖素的釋放。其中5，6-EETs能刺激胰島素的分泌，而其他異構(gòu)體如（8，9-）、（11，12-）、（14，15-）EETs能刺激胰高血糖素的分泌。EETs對Ca2+內(nèi)流進入細胞內(nèi)起調(diào)節(jié)和激活的作用，使細胞內(nèi)Ca2+濃度升高，促進胰島素分泌，這提示EETs在胰島β細胞的興奮-分泌耦聯(lián)過程中具有重要的生理作用［13］。EETs可通過增加細胞內(nèi)Ca2+濃度促進β細胞分泌胰島素，而EETs對胰高血糖素的促分泌作用及其機制目前仍不清楚。

EETs可能與胰島素抵抗有關(guān)。在胰島素抵抗的狀態(tài)下，內(nèi)皮功能障礙使動脈粥樣硬化的風(fēng)險提高。A·Luria等［14］的研究得出提高EETs水平可通過改善胰島素敏感性而使血糖得到更好的控制。Xu X.等［15］在CYP2J3/EETs與胰島素抵抗的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)CYP2J3/EETs可能通過內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）、3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和蛋白激酶（MAPK）途徑改善糖尿病胰島素抵抗，還可增加血紅素加氧酶-1（HO-1）的表達及活性，通過HO-1/脂聯(lián)素途徑增加GLUT-4膜轉(zhuǎn)位，促進葡萄糖的吸收，改善胰島素抵抗。

3 EETs與糖尿病大血管病變

內(nèi)皮功能障礙、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮損傷與炎癥反應(yīng)、血小板活化與血液流變學(xué)的改變是糖尿病大血管病變的主要發(fā)病機制。動脈粥樣硬化是2型糖尿病大血管病變的病理生理基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化的早期關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。胰島素與內(nèi)皮細胞受體結(jié)合促使內(nèi)皮舒張因子釋放，同時又合成和分泌縮血管因子調(diào)節(jié)血管緊張度和通透性。研究證實，在2型糖尿病早期就有內(nèi)皮舒血管因子NO和PGI2減少，縮血管因子內(nèi)皮素-1（ET-1）和血栓素A（TXA2）增加［16－17］，這也是糖尿病相關(guān)的內(nèi)皮依賴的血管舒張功能受損的重要原因。血清EETs作為主要的第三類舒血管因子，在冠心病心力衰竭患者中含量下降［18］，而近來對糖尿病和糖尿病大血管病變患者EETs的臨床研究尚未見報道。

EETs介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴擴血管作用在阻力小動脈和微小動脈尤為突出，而大血管的內(nèi)皮依賴擴張主要由NO介導(dǎo)。糖尿病內(nèi)皮功能障礙干擾NO合成和利用，在應(yīng)激情況下，EETs可作為儲備力量對內(nèi)皮依賴性舒張作用進行代償。在無應(yīng)激情況下，糖尿病的慢性病變病程進展中，其高糖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和炎癥互為因果，累積疊加直接使血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)受損及功能障礙，并使血管內(nèi)皮細胞色素P450單氧化酶活性降低或表達減少，引起血清EETs水平的下降。

近期研究提示EETs有抗動脈粥樣硬化的作用，例如可抑制內(nèi)皮細胞上血小板的黏附、NF-κB的激活、內(nèi)皮黏附分子的表達，說明EETs具有抑制血管內(nèi)皮細胞炎癥反應(yīng)的作用。K.Node等［19］發(fā)現(xiàn)在血管內(nèi)皮細胞，EETs可增加組織纖溶酶原激活劑（t-PA）的表達，而不影響纖溶酶原活化因子-1的表達。t-PA表達的增加與t-PA基因轉(zhuǎn)錄水平和t-PA纖維蛋白溶解活性提高有關(guān)，應(yīng)用鈣活化的鉀通道阻滯劑對此并無影響，表明EETs具有獨立于擴血管之外的促纖溶作用。王炎等［20］研究證實EETs具有類似血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的作用，可以促進內(nèi)皮細胞的增殖、遷移及新生血管的形成。其不僅通過上調(diào)eNOS和促進NO形成發(fā)揮該作用，而且還可通過激活磷酸化表皮生長因子受體（EGFR）和胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酸（ERK）通路發(fā)揮作用。

綜上所述，EETs在改善糖代謝、抗動脈粥樣硬化等方面均有不容忽視的作用，因此，EETs可能與2型糖尿病及糖尿病大血管病變相關(guān)。然而，目前它們的相關(guān)性研究尚無明確報道，有待于證明。EETs有著多種生物活性作用，深入研究其本質(zhì)、機理、生物學(xué)作用對2型糖尿病及糖尿病大血管病變的診療及預(yù)防有著重要的意義。

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