胰島功能測(cè)定與β細(xì)胞總量分析

姜文靜，馬 微，石永威，孫曉彤

（1.河北北方學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，河北 張家口075000；2.張家口教育學(xué)院護(hù)理學(xué)院，河北 張家口075000；3.河北北方學(xué)院大學(xué)生科協(xié)，河北 張家口075000）

反映胰島內(nèi)分泌功能可塑性的一個(gè)重要方面是胰島β細(xì)胞總量（βcell mass，BCM）的改變，不同于以往的觀點(diǎn)，現(xiàn)在認(rèn)為即使在生理?xiàng)l件下，BCM也處于動(dòng)態(tài)平衡，通過β細(xì)胞的再生、β細(xì)胞的死亡（主要是凋亡）來控制其平衡。在嚙齒類，BCM增加伴隨著胰島素需求增加的生理和病理狀況，如懷孕末期、肥胖及胰島素受體抵抗的病理狀況。BCM減少常發(fā)生于1型和2型糖尿病[1]，胰腺切除及鏈脲菌素和四氧嘧啶誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性糖尿病，其改變程度與環(huán)境條件密切相關(guān)。

因此，在糖尿病診斷時(shí)，分析BCM是否出現(xiàn)減少以及減少的程度，有助于準(zhǔn)確評(píng)價(jià)胰島功能，監(jiān)測(cè)疾病的發(fā)展。在各種治療干預(yù)中，通過分析相關(guān)藥物是否促進(jìn)β細(xì)胞的再生，增加BCM，更準(zhǔn)確評(píng)價(jià)藥物治療效果，甚至可以監(jiān)測(cè)胰島移植后，胰島的存活數(shù)量。因而，糖尿病實(shí)驗(yàn)研究、糖尿病診斷及治療迫切需要進(jìn)行BCM分析。

目前，BCM的經(jīng)典分析是組織切片的形態(tài)學(xué)分析[2]，它需要取出胰腺或殺死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，臨床也局限于尸體解剖，這顯然不適于進(jìn)一步的觀察，不能為后續(xù)研究提供更多信息。在尚未有效方法分析BCM的情況下，一些研究者考慮了胰島功能測(cè)定用于非侵入性BCM定量分析的可能性。來自實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床的研究顯示胰島功能測(cè)定成為BCM定量分析的有效方法。

1 BCM與胰島功能

許多研究者應(yīng)用不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和研究方法探討了BCM和糖代謝內(nèi)平衡的關(guān)系，在Gottingen微型豬，當(dāng)BCM降至大約5mg·kg－1BM（正常為20mg·kg－1BM）時(shí)，空腹及餐后血糖受影響[3]；豬40%胰腺切除導(dǎo)致糖耐量輕微損傷，80%切除引起顯著高血糖；狒狒BCM 50%～60%的選擇性降低導(dǎo)致糖代謝異常，出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖[4]。人及嚙齒類，BCM 70%～90%的降低形成明顯的1型糖尿病[5]，在接受胰島移植的1型糖尿病患者，移植的β細(xì)胞越多，患者血糖控制越好[6]。

這些研究結(jié)果提示：通過β細(xì)胞功能分析可以估計(jì)BCM，已有的一些研究使BCM和胰島功能分析的相關(guān)性研究成為可能，如通過外科手術(shù)，藥物（如鏈脲菌素，streptozotocin，STZ），移植及遺傳性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物BCM不同程度的改變。胰島功能的分析已有多種成熟方法，主要分為葡萄糖刺激的實(shí)驗(yàn)如空腹糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、靜脈糖耐量試驗(yàn)（IVGTT）及血糖夾試驗(yàn)；和非糖刺激實(shí)驗(yàn)如靜脈精氨酸刺激試驗(yàn)（IVAST）、葡萄糖加強(qiáng)的精氨酸誘導(dǎo)胰島素分泌試驗(yàn)（GPAIS）及GLP－刺激試驗(yàn)等。靜脈葡萄糖和精氨酸引起的第一相胰島素分泌被稱為急性胰島素反應(yīng)（acute insulin response，AIR）。每種方法有其自己的特點(diǎn)，如OGTT，容易操作，側(cè)重內(nèi)源性激素對(duì)胰島素分泌的影響，但是，并不能反映第一相胰島素分泌。IVGTT直接分析對(duì)高血糖最敏感的第一相胰島素分泌，但當(dāng)空腹血糖大于6.35mmol·L－1時(shí)，這一反應(yīng)不再出現(xiàn)。IVAST最顯著的特點(diǎn)是能夠分析空腹血糖大于6.35mmol·L－1時(shí)的第一相胰島素分泌。GPAIS則致力于精氨酸引起的的最大急性胰島素反應(yīng)（AIRargMax），除靜脈注射精氨酸外，也需要靜脈注射葡萄糖（使血糖濃度＞25mmol·L－1）[7]。

2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究

Bonner－Weir及其同事首先探討了這方面的問題，在90%胰腺切除的高血糖大鼠及假手術(shù)大鼠中，他們發(fā)現(xiàn)，OGTT的參數(shù)與BCM沒有很好的相關(guān)性，而靜脈葡萄糖引起的AIR（AIRgluc）和靜脈精氨酸引起的AIR（AIRarg）與BCM有好的相關(guān)性，且AIRgluc比AIRarg與BCM有更好的相關(guān)性[8]。Ward分析了狗64%胰腺切除前后，AIRgluc，AIRarg和AIRargMax與BCM的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，在反映BCM減少方面，AIRargMax比AIRgluc和AIRarg更敏感，64%胰腺切除引起了75%AIRargMax的降低[9]。McCulloch給年輕雄性狒狒以不同劑量STZ以誘導(dǎo)其不同程度β細(xì)胞減少，3d后分析BCM和胰腺組織胰島素水平，發(fā)現(xiàn)AIRgluc、AIRargMax與胰腺組織胰島素和BCM顯著相關(guān)[4]。在STZ和不同劑量尼克酰胺聯(lián)合處理Gottingen微型豬，Larsen也發(fā)現(xiàn)AIRgluc，AIRarg及AIRargMax與BCM相關(guān)，且 AIRargMax相關(guān)系數(shù)最大（r＝0.819）[10]。

Tobin等檢測(cè)了靜脈精氨酸和葡萄糖引起的胰島素反應(yīng)是否與移植胰島的BCM有顯著的相關(guān)性，他們移植了500～3000個(gè)Wistar－Forth大鼠胰島給STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，3周后進(jìn)行代謝檢測(cè)，結(jié)果顯示，移植胰島的數(shù)量越多，血糖控制越好，并且，AIRgluc比AIRarg更好地與移植胰島數(shù)量相關(guān)[11]。

Larsen探討了肥胖及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，胰島功能分析與BCM的相關(guān)性，它們以STZ和不同劑量尼克酰胺聯(lián)合處理肥胖及瘦型微型豬，使其出現(xiàn)不同程度的BCM降低，BCM和胰島功能的分析后得到的結(jié)論是，葡萄糖與精氨酸聯(lián)合刺激引起的最大胰島素釋放與BCM有最高的相關(guān)性[12]。

以上一系列研究雖然是在不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行，但所有胰島功能分析結(jié)果顯然都與BCM的改變相關(guān)，并且，二者的相關(guān)系數(shù)是有意義的，r值均在0.80左右，這是最好的結(jié)果，與其它相關(guān)性研究的結(jié)果是一致的。

3 臨床研究

臨床患者胰腺切除手術(shù)為檢測(cè)人體BCM降低提供了機(jī)會(huì)，Seaquist及同事分析了切除50%胰腺但血糖正常的健康個(gè)體的AIRgluc，AIRarg和AIRargMax，他們觀察到AIRgluc受50%胰腺切除的影響，但影響最大的是AIRargMax[13]。在另一個(gè)研究中，Teuscher分析了β細(xì)胞功能分析是否可以反映移植胰島總量。他們追蹤了由于慢性胰腺炎切除胰腺并肝內(nèi)移植自身胰島的非糖尿病人3～13年，最終的結(jié)果表明，AIRgluc和AIRargMax與移植胰島總量高度相關(guān)[14]。Ryan在接受肝內(nèi)胰島移植并服用對(duì)β細(xì)胞有毒性的免疫抑制藥物的1型糖尿病患者進(jìn)行的分析指出，AIRarg與移植胰島總量高度相關(guān)，AIRgluc受血糖水平影響，當(dāng)空腹血糖＞5.55mmol·L－1時(shí)，AIRgluc異常，當(dāng)＞6.35mmol·L－1時(shí)，AIRgluc消失[15]。Rickels成功地應(yīng)用AIRarg和AIRargMax分析了1型糖尿病患者胰島移植后藥物對(duì)胰島分泌功能和 BCM 的影響[16]。

在人體，上述研究所獲得的相關(guān)系數(shù)r值在0.80左右，主要是在活體內(nèi)存在著太多的不確定因素，如基礎(chǔ)BCM的個(gè)體差異，體內(nèi)胰島素抵抗水平，飲食因素，已知的或未知的疾病及可以影響β細(xì)胞功能的藥物應(yīng)用等。另外，由于胰島β細(xì)胞分為功能性和解剖性兩種[17]，胰島功能分析得到的BCM結(jié)果并不是所有BCM，也正是由于這些原因，現(xiàn)有的體外分析難以取得更為精確的分析結(jié)果[18]。

4 結(jié) 論

胰島功能與BCM存在顯著相關(guān)性，胰島功能分析為估計(jì)體內(nèi)BCM提供了有效方法。通過測(cè)定AIRarg和AIRargMax，可以獨(dú)立而準(zhǔn)確地了解人體內(nèi)BCM，為建立人體內(nèi)BCM估計(jì)的數(shù)學(xué)模型奠定基礎(chǔ)，最終成為糖尿病人BCM動(dòng)態(tài)分析、疾病研究和治療的有效檢測(cè)手段。

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