重癥肌無力的治療進(jìn)展

杜聞博，敖 強(qiáng)

重癥肌無力 (myasthenia gravis，MG)是乙酰膽堿受體抗體 (AchR－Ab)介導(dǎo)的，細(xì)胞免疫依賴及補(bǔ)體參與的神經(jīng)－肌肉接頭 (NMJ)處傳遞障礙的自身免疫性疾病。臨床特征為受累骨骼肌易疲勞，呈波動(dòng)性肌無力，具有活動(dòng)后加重、休息后減輕和晨輕暮重等特點(diǎn)。該病慢性遷延、反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致呼吸肌麻痹，危及生命。但只要得到及時(shí)、合理的治療，絕大多數(shù)患者癥狀可以減輕甚至完全緩解?，F(xiàn)今治療方式主要是針對(duì)抗體、淋巴細(xì)胞和胸腺組織的免疫干預(yù)治療以及對(duì)癥治療。本文對(duì)近年來采用的治療進(jìn)展做一綜述。

1 膽堿酯酶抑制劑

1934年首次用來治療MG，為MG患者治療的首選用藥，可改善癥狀，但不能影響基礎(chǔ)疾病的病程，適用于除膽堿能危象以外的所有MG患者。臨床常用藥物為溴吡斯的明，最佳給藥劑量及給藥間隔應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整，常用起始劑量為30～60mg/次，每4～6h給藥1次，每日總量一般不超過450mg。藥物口服后40min左右起效，1h達(dá)高峰，作用可持續(xù)6～8h。膽堿酯酶抑制劑能用于控制癥狀，但療效會(huì)逐漸降低，劑量逐漸加大，因此可導(dǎo)致膽堿能反應(yīng)甚至危象。尤其在一些病情嚴(yán)重患者，由于AchR功能極度衰竭，膽堿酯酶抑制劑劑量的增加并不能帶來癥狀的同步緩解［1］。多數(shù)患者單用膽堿酯酶抑制劑開始療效很明顯，幾個(gè)月后即使加大劑量療效也會(huì)逐漸減弱，而且大量的溴化物可引起溴中毒和急性精神病，因此考慮與其他方法合用［2］。所以治療應(yīng)注意:(1)長期使用膽堿酯酶抑制劑有礙AchR修復(fù)，不宜單獨(dú)長期使用，應(yīng)配合其他免疫抑制劑等治療。(2)MG危象期間搶救時(shí)可短期應(yīng)用。(3)膽堿酯酶抑制劑可發(fā)生N－膽堿系及M－膽堿系兩方面不良反應(yīng)［3］。

2 皮質(zhì)類固醇

激素是一種廣泛用來治療MG的免疫抑制劑，80%以上患者使用后可獲得顯著改善［4］。激素作用機(jī)制可能與淋巴細(xì)胞的分化和增殖、在非免疫反應(yīng)性組織部位的再分布、細(xì)胞因子表達(dá)的變化、巨噬細(xì)胞功能和抗原表達(dá)與提呈功能的抑制、肌肉內(nèi)AChR合成可能增加等有關(guān)［5］。目的是促進(jìn)免疫平衡恢復(fù)，維持自身免疫耐受。適應(yīng)證:(1)單純眼肌型的重癥肌無力患者;(2)膽堿酯酶抑制劑療效不理想而準(zhǔn)備做胸腺摘除的全身型重癥肌無力患者;(3)病情惡化又不適于或拒絕做胸腺摘除的重癥肌無力患者。治療方法:(1)沖擊療法，即甲潑尼龍1000mg靜脈滴注，1次/d，連用3d;隨后地塞米松20mg，靜脈滴注，1次/d，連用 7～10d;繼用潑尼松100mg，1次/d頓服，以后每周減2次，每次減10mg，直到每天40mg;而后每周減1次，每次減5mg，直到完全停藥。(2)小劑量遞增法，一般從潑尼松20mg隔日早晨服用開始，每周遞增10mg，直至隔日早晨服用60～80mg或癥狀明顯改善，然后每月減5mg，直至隔日長期維持。開始使用大劑量皮質(zhì)激素時(shí)1/3～1/2患者病情會(huì)惡化8.6%患者可能需要?dú)夤懿骞?只有住院患者才有可能用大劑量皮質(zhì)激素治療［4］。卜碧濤等［6］通過對(duì)600例使用潑尼松中劑量沖擊，小劑量維持口服療法的MG患者進(jìn)行前瞻性研究。發(fā)現(xiàn)單服潑尼松對(duì)94.6%的患者有肯定療效，完全藥物緩解率達(dá)35.8%，因此此法可能是目前比較恰當(dāng)?shù)倪x擇。應(yīng)注意皮質(zhì)類固醇不良反應(yīng)，如Cushing綜合征、高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松和戒斷綜合征等。

3 免疫抑制劑

應(yīng)用免疫抑制劑可以減少激素用量或替代激素治療［7］。但起效慢，最快也需要幾周，有的患者10個(gè)月還不能起效。適用于因有高血壓、糖尿病、潰瘍病而不能用腎上腺皮質(zhì)激素或不能耐受腎上腺皮質(zhì)激素而對(duì)其療效不佳者。但應(yīng)格外注意免疫抑制劑對(duì)肝腎的毒性作用及對(duì)血液系統(tǒng)的影響，必須定期行肝腎功及血常規(guī)等檢查予以監(jiān)測(cè)［8］。常用藥物有:(1)硫唑嘌呤 (azathioprine):用法 2 ～3mg·kg－1·d－1，最初自小劑量2～3mg·kg－1·d－1開始。一般用1年，明顯療效通常在治療后4～6周。數(shù)項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其對(duì)MG的有效性，若干隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證其有效率70% ～90%［9－12］。(2)環(huán)磷酰胺 (cyclophospham ide):用1000mg稀釋于0.9%氯化鈉注射液500ml中靜脈滴注，1次/5～7d，也可每天用100～150mg長時(shí)間服用。大劑量間歇沖擊主要抑制體液免疫，小劑量主要抑制細(xì)胞免疫。Perez等發(fā)現(xiàn)總量越大、療程越長其療效越好。(3)環(huán)孢菌素 (cyclospo rine):用法3～8mg·kg－1·d－1使用，3個(gè)月到1年。Lavrnic等［13］應(yīng)用環(huán)孢菌素A治療52例對(duì)多種治療無效的嚴(yán)重全身型MG患者，33%中度緩解，38%穩(wěn)定緩解，14%完全緩解。 (4)霉酚酸酯 (mycophenolate):常用劑量為2～3g/d。目前，關(guān)于霉酚酸酯治療MG有效性的研究結(jié)果尚不一致。研究顯示，60%以上的MG患者霉酚酸酯治療有效，患者使用霉酚酸酯后癥狀改善或所需糖皮質(zhì)激素用量減少，并表現(xiàn)出較好的耐受性。但在2008年關(guān)于霉酚酸酯治療MG的2個(gè)大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果均不能證明霉酚酸酯治療MG有效。最近，Hehir等回顧性分析了102例AchR－Ab陽性的MG患者霉酚酸酯治療的效果，結(jié)果顯示霉酚酸酯單用及與糖皮質(zhì)激素合用治療MG均有效，平均起效時(shí)間為6個(gè)月，并認(rèn)為上述2個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果可能與觀察的時(shí)間不夠有關(guān)。 (5)他克莫司(FK506):起始劑量為3～10mg/d，目標(biāo)血藥濃度為5～15ng/ml。治療時(shí)間為4～20個(gè)月。Konishi等隨訪觀察了12例使用他克莫司治療的MG患者2年，結(jié)果顯示67%的患者癥狀改善，58%的患者糖皮質(zhì)激素減量。在一項(xiàng)隨機(jī)非雙盲試驗(yàn)中，他克莫司治療組在隨訪的1年期間所需血漿置換或糖皮質(zhì)激素治療的次數(shù)均明顯少于對(duì)照組。Ponseti等觀察了212例MG患者的治療及預(yù)后，結(jié)果也提示他克莫司治療MG有效。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，在抗蘭尼堿受體抗體陽性的MG患者，他克莫司有直接改善肌無力癥狀的作用。

4 血漿置換

可清除血漿中的抗AchR抗體、補(bǔ)體及免疫復(fù)合物等，適用于重癥肌無力各型危象，病情較重患者胸腺摘除的術(shù)前準(zhǔn)備，腎上腺皮質(zhì)類固醇需要迅速減量者。置換前常規(guī)查血型、配血漿，提前1d與血庫聯(lián)系需用的血漿。因?yàn)檎３扇丝傃萘考s為6000～7000ml，乙酰膽堿受體抗體的t1/2約為1周。第1周內(nèi)應(yīng)把其血漿全部交換一遍，即每次為2000ml，置換3次。如有可能，以后每周1次。3～4次為1個(gè)療程，有效率達(dá)94%，多在開始治療后1～2周改善，可好轉(zhuǎn)數(shù)周至數(shù)月。交換后抗體下降，以后又緩慢上升，癥狀也逐漸復(fù)發(fā)。血漿置換適用于危象的搶救，不適于常規(guī)治療。這不僅因?yàn)樗M(fèi)用昂貴，而且療效短暫，不良反應(yīng)較大。

5 免疫球蛋白

本法療效肯定，且迅速出現(xiàn)效果，適合于危象。綜合數(shù)篇回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大劑量丙種球蛋白靜脈滴注療法 (IVIG)治療MG的有效率為73%，用藥后4～5d起效，療效可維持幾周到幾個(gè)月。常用劑量為0.2～0.4g·kg－1·d－1，靜注，1次/d，5d為1個(gè)療程。

6 免疫吸附療法

適用于全身型MG和MG各類危象患者。該療法是采用有親和性的吸附材料將肌無力患者血中的AchR抗體等致病物質(zhì)特異性的清除后再自血回輸，這無疑是一種安全、有效和廉價(jià)的免疫療法，其安全性明顯優(yōu)于血漿交換療法［14－16］，對(duì)肌無力的治療有良好的發(fā)展前景。

7 免疫調(diào)節(jié)劑治療

胸腺肽注射液每次2～4mg肌肉注射，每日或隔日1次，60次為1個(gè)療程。

8 胸腺切除

現(xiàn)今認(rèn)為是治療重癥肌無力最根本的方法。手術(shù)方法現(xiàn)今多采用經(jīng)胸骨縱切的廣泛胸腺切除術(shù)，把全部胸腺及周圍的淋巴組織徹底清掃干凈。手術(shù)有效率達(dá)70%～90%，隨著術(shù)后時(shí)間的延長其緩解率逐年增高，3a達(dá)65%，6a達(dá)80%，若手術(shù)前后并用激素療法，術(shù)后3a的緩解率達(dá)100%，女性優(yōu)于男性，病情越輕，病程越短手術(shù)效果越好。手術(shù)適應(yīng)證不受性別、年齡和病程的限制［17－18］。

9 胸腺放療

胸腺對(duì)放射線的敏感性較高。胸腺放療可抑制胸腺的免疫功能。采用的方法是鈷60或直線加速器胸腺放療，每日200分戈瑞 (cGy)，總量5000cGy。有效率達(dá)89.14%，開始改善的時(shí)間較晚，大多數(shù)在放療后1～4a。對(duì)伴胸腺瘤者作放射治療同樣有效。

10 氣管切開和使用呼吸機(jī)

MG患者除單純眼肌型外其他各型極易發(fā)生呼吸肌麻痹，出現(xiàn)咳嗽無力、氣道分泌物增多、呼吸困難。氣管切開并置入氣管套管:(1)有利于及時(shí)清除氣道分泌物，防止氣道阻塞保證氣道通暢;(2)有利于患者在出現(xiàn)呼吸困難時(shí)能及時(shí)使用呼吸機(jī)輔助呼吸，維持正常生命需要。因此其適時(shí)實(shí)施是成功挽救患者生命的關(guān)鍵性措施。

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