特發(fā)性靜脈血栓形成不同抗凝治療時限利與弊的進(jìn)展研究

石建平，趙夢華，陳海魚

“特發(fā)性” (又稱“非激惹”)靜脈血栓栓塞癥 (VTE)患者再發(fā)VTE風(fēng)險明顯高于具有可逆性危險因素的VTE患者，但低于患有癌癥的VTE患者［1］。停用抗凝藥物后再發(fā)VTE的風(fēng)險表現(xiàn)在近端深靜脈血栓形成 (DVT)和肺栓塞 (PE)發(fā)生率上是相同的，1年時的累積再發(fā)風(fēng)險為10%，5年時為30%，10年時為50%［1-2］。由于目前尚未確定對特發(fā)性近端DVT或PE治療多長時間更為合理，所以有很多隨機(jī)試驗對此組患者進(jìn)行了不同抗凝治療持續(xù)時間 (如3個月比12個月)或有時限的治療與無限期治療的比較研究［3-8］。本文對特發(fā)性靜脈血栓形成不同時限抗凝治療的風(fēng)險和獲益進(jìn)行綜述。

1 特發(fā)性VTE治療不同持續(xù)時間的比較

10多年前進(jìn)行的研究結(jié)果表明，將抗凝治療時間從3～6個月縮短至4～6周后大部分VTE患者，特別是特發(fā)性VTE患者再發(fā)VTE增加了1倍［9］。

有4項研究對特發(fā)性VTE患者進(jìn)行了3個月與6個月及12個月的抗凝治療療效比較，所有4項研究的結(jié)果表明在患者給予抗凝治療時再發(fā)VTE的風(fēng)險較低，但一旦停止治療后再發(fā)VTE的風(fēng)險明顯增高［3-5，10］。其中重要的發(fā)現(xiàn)是，給予6個月或12個月抗凝治療后停用抗凝藥物與給予3個月后停用抗凝藥物相比并沒有更多降低再發(fā)VTE的風(fēng)險〔OR=0.95，95%CI(0.70，1.26)〕［9］。

本研究結(jié)果現(xiàn)示:(1)3個月的抗凝治療可有效地治療急性VTE和3個月治療的時限是減少再發(fā)VTE的底線;(2)超過3個月的抗凝治療預(yù)防再發(fā)VTE事件可能并不直接與既往VTE事件相關(guān)。現(xiàn)認(rèn)為特發(fā)性近端DVT或PE的患者應(yīng)至少給予3個月的抗凝治療，然后做出是停用抗凝治療還是長期使用的決定。如果患者有高度出血風(fēng)險 (獲得性出血危險因素)或患者認(rèn)為抗凝治療已成為不可接受的負(fù)擔(dān)時應(yīng)選擇停用抗凝治療［9］。如果特發(fā)性VTE僅局限于小腿靜脈 (孤立性遠(yuǎn)端DVT)，其再發(fā)VTE的風(fēng)險是近端DVT或PE的50%左右，因而給予3個月的抗凝治療期限是合適的［3，9］。

2 特發(fā)性VTE無限期與有時限抗凝治療的比較

有3項研究對特發(fā)性VTE患者無限期抗凝治療與完成至少3個月的初始治療后停用抗凝藥物進(jìn)行了比較［8，11-12］。雖然3項研究的對象均為特發(fā)性VTE患者，但研究人群有所不同。LAFIT研究所入選的患者為初次特發(fā)近端DVT或PE患者 (未入選孤立性遠(yuǎn)端 DVT 患者)［11］;PREVENT 研究［8］所入選的患者包括有初次發(fā)作 (62%)和多次發(fā)作 (38%)的VTE患者，同時也包括孤立性遠(yuǎn)端DVT患者;PROLONG研究所入選的患者包括有停用抗凝治療1個月后D-二聚體呈陽性結(jié)果的初次發(fā)作近端DVT或PE患者［12］。LAFIT和PROLONG研究中抗凝治療目標(biāo)值為國際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (INR)2.5(INR范圍2.0～3.0)，而PREVENT研究抗凝治療目標(biāo)值為 INR1.75(INR范圍1.5 ～2.0)。

3項研究結(jié)果是相一致的，無限期、標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療可降低再發(fā)VTE約90%［8，11-12］，停用抗凝治療的患者再發(fā)率很高，與前述的數(shù)值相一致。但無限期抗凝治療也可使主要出血發(fā)生率增加1倍，每年主要出血絕對發(fā)生率為1% ～2%［8，11-12］。有兩項研究的中期分析結(jié)果表明無限期抗凝治療的總體獲益是足夠令人信服的，因而研究提前終止［11-12］。

還有兩項VTE無限期抗凝治療的研究結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)化了上述3項研究的結(jié)論。DURAC2研究結(jié)果表明，第二次發(fā)作的VTE患者給予無限期抗凝治療比僅給予6個月抗凝治療的患者可減少再發(fā)風(fēng)險90%以上［13］。ELATE研究將給予無限期抗凝治療的VTE患者隨機(jī)分為INR目標(biāo)值為1.5～1.9和INR目標(biāo)值為2.0～3.0兩組，結(jié)果表明標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝治療組比低強(qiáng)度抗凝治療組可進(jìn)一步降低2/3的再發(fā)VTE風(fēng)險，同時表明在兩組間主要出血發(fā)生率相似，約為1%每患者年［7］。

特發(fā)性近端DVT和PE患者可從無限期抗凝治療中顯著獲益的結(jié)論在各項研究中是一致的。PREVENT研究結(jié)果表明延長低強(qiáng)度抗凝治療與不延長治療相比，可使再發(fā)VTE、主要出血和死亡的復(fù)合終點(diǎn)下降50%［8］，ELATE研究中標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療與低強(qiáng)度抗凝治療相比可使再發(fā)VTE、主要出血和死亡的復(fù)合終點(diǎn)多下降50%［14］。此外，把在VTE患者中進(jìn)行的比較無限期抗凝治療和停止抗凝治療的隨機(jī)試驗［4-5，8，11］以及比較標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度治療而后給予低強(qiáng)度治療的試驗綜合起來的結(jié)論是無限期抗凝治療可減少全因病死率［14］。

3 將隨機(jī)試驗結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐

在臨床實(shí)踐中為實(shí)現(xiàn)無限期抗凝治療的獲益，對初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者進(jìn)行長期治療時應(yīng)注意:(1)患者的情況應(yīng)與證明無限期抗凝治療獲益的試驗［7-8，11］中所包含的患者情況相同;(2)抗凝治療需要保證達(dá)到INR目標(biāo)值。因而，并不是所有初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者均適合無限期抗凝治療。

在LAFIT和ELATE試驗中，約1/4患者經(jīng)篩查后被排除參加試驗［7，11］。Levi等［15］報道約 16% 因 VTE 而被給予無限期抗凝治療的患者其實(shí)并不符合試驗中建立的VTE患者無限期抗凝治療標(biāo)準(zhǔn)。

4 患者的意愿

不管推測的再發(fā)VTE的風(fēng)險有多高或者有多低，25%的患者的意愿總是想終止治療，而另有23%的患者的意愿總是想維持治療［16］。

5 初次發(fā)作特發(fā)性近端DVT或PE患者將可以不接受無限期抗凝治療嗎?

即使是在抗凝治療控制的非常好，患者也不介意抗凝治療的情況下，有兩個理由說明無限期抗凝治療并不是有些初次發(fā)作特發(fā)性近端DVT或PE患者的適應(yīng)證，首先是抗凝治療增加的出血風(fēng)險非常高時，則明顯超過了抗凝治療降低再發(fā)VTE的獲益。第二，停用抗凝藥物后個體再發(fā)VTE的風(fēng)險低于大部分特發(fā)性近端DVT或PE患者時，因而此部分患者通過無限期抗凝治療以獲取降低再發(fā)VTE的可能性并不大。

5.1 個體出血風(fēng)險 在抗凝治療中一些因素已被評估為主要出血危險因素:包括有高齡特別是年齡＞75歲的患者;胃腸道出血史、特別是無可逆性原因的胃腸道出血;非心源性栓塞性中風(fēng)史;慢性腎臟或肝臟疾病;同時給予抗血小板治療;其他嚴(yán)重急性或慢性疾病;抗凝治療控制不滿意等［17］。當(dāng)今，還沒有有效的方法去判斷哪些患者繼續(xù)抗凝治療有增加出血的風(fēng)險，哪些患者如果停用抗凝治療則增加再發(fā)VTE的風(fēng)險，更為復(fù)雜的是出血危險因素也可以是再發(fā)VTE的危險因素。例如，在比較低度和標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝治療的ELATE研究中，具有出血危險因素的患者在隨后的隨訪中表現(xiàn)出較高的再發(fā)VTE風(fēng)險［7］。但對＞75歲的患者來說無限期抗凝治療可明顯增加出血的風(fēng)險，同時目前尚無令人信服的證據(jù)表明高齡可增加再發(fā)VTE的風(fēng)險，所以不推薦年齡＞75歲的初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者給予無限期抗凝治療［7］。

5.2 個體再發(fā)風(fēng)險 如前所述，初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者10年內(nèi)再發(fā)VTE的風(fēng)險約為50%。如果識別出的另外50%不會再發(fā)VTE患者成為可能，則這些患者可安全地停用抗凝藥物。當(dāng)前的證據(jù)提示女性，停用抗凝藥物后1個月時D-二聚體正常［12］，超聲不存在殘余深靜脈血栓［6］，不存在遺傳和獲得性血栓形成傾向［1］，不存在血栓形成后綜合征［19］時可以將這些患者視為再發(fā)VTE的低?；颊撸?8］。在這些因素中，停用抗凝藥物后1個月時D-二聚體正常似乎是具有最大可能性識別低再發(fā)VTE風(fēng)險初次發(fā)作特發(fā)性近端DVT或PE患者的方法，也就是說這些患者可不給予無限期抗凝治療［12］。另外，Rodger等［19］提出結(jié)合可獨(dú)立預(yù)測再發(fā)低危 (如女性和低D-二聚體等)的因素去識別治療3個月后可安全停用抗凝藥物的特發(fā)性VTE亞組患者可能更為可取。

現(xiàn)已認(rèn)識到初次發(fā)生VTE時的臨床情況是影響再發(fā)VTE風(fēng)險的最重要的因素［20］。如果VTE伴有主要不可逆危險因素例如癌癥停用抗凝藥物后患者則有非常高的再發(fā)風(fēng)險第1年≥15%。所以，活動性癌癥有初次發(fā)作VTE的患者通常應(yīng)給予無限期的抗凝治療［9］。與此相反，如果VTE是由主要可逆性危險因素激惹所致，例如近期外科手術(shù)，則在治療3個月后停用抗凝藥物的患者發(fā)生再發(fā)VTE的風(fēng)險非常低第1年≤3%［1，20］。

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