利塞膦酸鈉合成新工藝

孫淑香，盧智敏，任保增

(1.鄭州大學(xué)化工與能源學(xué)院，河南鄭州 450001;2.河南省化工職業(yè)學(xué)院，河南鄭州 450042)

利塞膦酸鈉作為抗骨質(zhì)疏松癥的第三代雙膦酸鹽類藥物，1998年在美國首次上市，臨床上用于治療變形性骨炎。利塞膦酸鈉片劑1999年10月在瑞典得到批準(zhǔn)，2004年又獲FDA許可用于預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥［1－2］。

下頁圖1中7的關(guān)鍵中間體3－吡啶乙酸鹽酸鹽5的合成方法主要有以下3種:①以3－氯甲?；?－甲氧甲酸甲酯為原料，經(jīng)Arndt－Eistert反應(yīng)得到2－甲氧甲?；?－吡啶乙酸甲酯，再經(jīng)水解、酸化、脫羧等反應(yīng)制得5［3］，此方法原料不易得到，并會用到劇毒且具有爆炸性的重氮甲烷;②煙酸乙酯經(jīng)還原、氯代、氰化反應(yīng)得到3－吡啶乙腈鹽酸鹽，再經(jīng)水解制得5［4］，所用四氫鋁鋰價格較貴，且要求無水操作，此外所用的劇毒的氰化鉀對環(huán)境有污染，不利于工業(yè)化生產(chǎn);③以煙酸為原料，經(jīng)酯化、Claisen縮合、Willgerodt－Kindler反應(yīng)、水解、酸化等步驟制得。該法條件溫和，反應(yīng)時間較長，處理繁瑣［5－8］。

本文綜合多篇文獻，確定了合成路線，如圖1所示。以煙酸為起始原料，以方法(3)為基礎(chǔ)制得7的中間體3－吡啶乙酸鹽酸鹽5，并對各步反應(yīng)及產(chǎn)物處理進行了優(yōu)化。合成中間體2，催化劑用對甲基苯磺酸，催化效果更好;合成6時運用活性炭做分散劑，解決了反應(yīng)過程中嚴重固化這一問題，使得反應(yīng)進行的更加徹底，易于處理，產(chǎn)品更純，使最終產(chǎn)品直接成鈉鹽，無需使用活性炭脫色就可以得到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。優(yōu)化后的合成方法更適合工業(yè)生產(chǎn)。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

Bruker Avance 400 MHz超導(dǎo)核磁共振儀(D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));XT－4型顯微熔點儀(北京市科儀電光儀器廠，溫度未校正)。Thermo Nicolet TR 200型紅外光譜儀(KBr壓片);液質(zhì)聯(lián)用采用美國Waters公司Ultra Performance LC－MS測定。實驗所用試劑均為市售分析純。

圖1 利塞膦酸鈉合成路線

1.2 實驗方法

1.2.1 煙酸乙酯(2)的合成

煙酸(100 g，0.813 mol)、對甲基苯磺酸(14 g，0.0813 mol)、無水乙醇(180 mL)加至500 mL四口瓶中，加熱至回流反應(yīng)4 h，常壓蒸出乙醇，至不出，將剩余物倒入冰水中，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，乙酸乙酯相用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓蒸除乙酸乙酯得到無色油狀物2(117.2g，95.5%)(文獻收率67.6%)。

1.2.2 3－乙?；拎?3)的合成

1 L三口瓶中加入新制乙醇鈉(68 g，1 mol)，然后在攪拌下滴加上步所得無色油狀物2(100 g，0.66 mol)和乙酸乙酯(108 mL，1.1 mol)的混合物。滴加完畢后室溫反應(yīng)1 h，再加熱至回流反應(yīng)10 h。冷卻后靜置過夜。加入水500 mL和濃鹽酸200 mL，攪拌加熱至回流2.5 h，冷卻至室溫，加入固體碳酸鉀調(diào)節(jié)pH值至9左右。再用二氯甲烷(200 mL×3)萃取，合并二氯甲烷相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸出二氯甲烷，剩余物是淡黃色的液體3(70 g，87.6%)，產(chǎn)物無需分餾，直接用于下一步反應(yīng)(文獻收率81%)。

1.2.3 3－吡啶硫代乙酰嗎啉(4)的合成

將淡黃色液體3(60 g，0.5 mol)加至250 mL四口瓶中，依次加入嗎啉(48 mL，0.55 mol)和硫粉(17.6 g，0.55 mol)，加熱回流 12 h，反應(yīng)液呈紅色，趁熱倒入碎冰(500 g)中，劇烈攪拌下洗凈，抽濾，濾餅經(jīng)水洗干燥得粗品4(105 g，95%)，直接用于下步反應(yīng)。

1.2.4 2－吡啶乙酸鹽酸鹽(5)的合成

粗品4(70 g，0.32 mo1)、濃鹽酸(150 mL)和水(80 mL)加至500 mL三頸瓶中，攪拌緩慢升溫至回流6 h，冷卻至室溫，用活性炭脫色，過濾，濾液濃縮至原來1/4，加入丙酮析晶，過濾，濾餅用異丙醇—丙酮(3∶1)重結(jié)晶，干燥得白色固體5(48 g，86.5%)，mp152～l55℃(文獻:堿性水解收率51%，熔點153～l55℃)。

1.2.5 利塞膦酸(6)的合成

白色固體 5(34.7 g，0.2 mol)、亞磷酸(359 g，4.38 mol)、甲苯200 mL和活性炭30 g加至1 L三口瓶中，攪拌加熱至回流，滴加三氯化磷(52.5 mL，0.56 mol)，滴畢繼續(xù)回流3 h，冷卻至室溫，倒去甲苯，剩余物中加入濃鹽酸(200 mL)和水(100 mL)，回流2.5 h，過濾，濾液旋干 ，剩余物中加異丙醇(300 mL)，析出沉淀，過濾，濾餅用水重結(jié)晶，80℃干燥，得到白色固體6(59 g，98%)，純度＞99%。

1.2.6 利塞膦酸鈉(7)的合成

白色固體6(54 g，0.18 mol) 溶在 250 mL水中，加入 NaOH(6.4 g，0.16 mol)，回流 30 min，過濾，趁熱、攪拌下慢慢向濾液中滴加異丙醇40 mL后，濾液冷卻至零度保溫，靜置析晶，過濾，濾餅在40～60℃ 下干燥 2 h，得白色晶體 7(55.4 g，88%)。1HNMR(D2O) δ:8.64(s，1H，pyridine －2 －H)，8.59(d，1H，J=5.60Hz，pyridine － 6 － H)，8.43(t，1H，J=8.00 Hz，pyridine －4 － H)，7.92(d，1H，J=7.60 Hz，pyridine － 5 － H)，3.34(t，2H，CH2)。IR與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。

2 結(jié)果討論

中間體2的合成中，將催化劑濃硫酸換為對甲基苯磺酸后，催化劑用量少，催化效果更好，催化劑可以回收;合成6時用活性炭做分散劑，解決了制備雙膦酸化合物過程中嚴重固化的難題，讓反應(yīng)更徹底，處理更簡便，優(yōu)化后的合成方法更適合工業(yè)放大生產(chǎn)。

［1］鄭 珩.治療骨質(zhì)疏松癥新藥Risedronate Sodium［J］.藥學(xué)進展，1999，23(3):181 －182.

［2］杜 蕾，馬培奇.第三代雙膦酸鹽類藥物利塞膦酸鈉［J］.中國醫(yī)藥情報，2000，6(3):1 －4.

［3］Hartmann M，Miescher K.Pyridine－3 －acetic acid and derivatives thereof and process of preparing the same［P］.US，2408020，1946 －09 －24.

［4］趙彥偉，唐龍騫，孟昭力，等.3－吡啶乙酸鹽酸鹽的合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33(9):427.

［5］Milton C K，F(xiàn)rancis L C.Heterocyclic compounds V，β－ pyridyl β － styryl ketone［J］.J Am Chem Soc，1957，79(15):4226－4229.

［6］韓會娟，李 偉，何新蕾，等.利塞膦酸鈉的合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(4):241 －243.

［7］李 偉，張慧勇，常選妞，等.3－吡啶乙酸鹽酸鹽的合成工藝改進［J］.化學(xué)試劑，2006，28(6):369 －370.

［8］石慶東，張銅寶，張端杰，等.利塞膦酸鈉合成工藝改進［J］.廣州化工，2011，39(3):87 －88.

［9］Kolloff H G，Hunter J H.Sulfanilamide compounds VI.N4－acyl－N1－h(huán)eterocyclic sulfanilamides and N1－h(huán)eterocyclic sulfanilamides［J］.J Am Chem Soc，1941，63(2):490－492.