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    哺乳動物近日節(jié)律的研究進(jìn)展

    2012-08-15 00:42:24王慶敏時粉周劉秋紅戴圣龍
    海軍醫(yī)學(xué)雜志 2012年1期
    關(guān)鍵詞:節(jié)律視網(wǎng)膜機體

    王慶敏,唐 瑛,時粉周,沈 俊,劉秋紅,戴圣龍

    哺乳動物近日節(jié)律的研究進(jìn)展

    王慶敏,唐 瑛,時粉周,沈 俊,劉秋紅,戴圣龍

    近日節(jié)律是一種以近似24 h為周期的節(jié)律,起著調(diào)控機體生命活動的作用。它主要依賴中樞振蕩器、外周振蕩器和外界的因素來共同維持其正常運行。在外界環(huán)境因素(導(dǎo)引因子)的影響下,近日節(jié)律能夠被重新設(shè)置,使哺乳動物自身機體活動與外界同步、處于最佳狀態(tài)。這些導(dǎo)引因子包括光、食物、社會因子、某些化學(xué)物質(zhì)(如褪黑素、激素等)。本文綜述了這一進(jìn)展,并展望導(dǎo)引近日節(jié)律在各領(lǐng)域應(yīng)用的前景。

    近日節(jié)律;導(dǎo)引因子;哺乳動物

    人類經(jīng)過長時間、大量的科學(xué)實驗與觀察證實,隨著漫長的空間、時間和物質(zhì)的不斷演化,地球上的生物體在適應(yīng)這種演化的過程中,從單個細(xì)胞到高等動植物以及人類自身,均存在著按照一定規(guī)律運行的、周期性的生命活動現(xiàn)象,這種生命活動現(xiàn)象經(jīng)過大量的實驗研究證明是明顯的節(jié)律性活動,稱為生物節(jié)律。根據(jù)周期的長短,生物節(jié)律可分為近日節(jié)律(又稱晝夜節(jié)律,circadian rhythm)、超日節(jié)律(ultradian rhythm)和亞日節(jié)律(infradian rhythm)。近日節(jié)律通常是指周期在24 h左右的生物節(jié)律。

    近日節(jié)律是內(nèi)源性的,它是生物體在進(jìn)化過程中為抵御自然環(huán)境,如射線、氣溫、光照等周期變化的影響,而逐漸形成機體內(nèi)在的生物節(jié)律,并表現(xiàn)出與自然環(huán)境的周期性變化相似。人體的許多生命活動,如睡眠與覺醒、饑餓與口渴、血壓、心臟收縮次數(shù)、體溫、激素水平、免疫系統(tǒng)的活動等都隨著白天和黑夜的交替而發(fā)生著變化,呈現(xiàn)出固有的近日節(jié)律現(xiàn)象。近日節(jié)律的破壞會導(dǎo)致機體功能紊亂及疾病發(fā)生,如紊亂的近日節(jié)律會增加女性乳腺癌的發(fā)病危險。有些節(jié)律一旦遭到破壞,生命就要停止。

    1 哺乳動物近日節(jié)律生物學(xué)基礎(chǔ)

    近日節(jié)律是生物體生命活動的固有屬性和內(nèi)在規(guī)律?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)機體具有產(chǎn)生調(diào)控近日節(jié)律的系統(tǒng)和機制。這一系統(tǒng)的核心是一組能自律地產(chǎn)生震蕩信號的腦內(nèi)結(jié)構(gòu),即震蕩器(oscillator)[1]。其中起主導(dǎo)作用的是起搏器(pace-maker)。震蕩器通過特定的感受器和感覺傳入通路,接受環(huán)境授時因子(zeitgeber)的導(dǎo)引作用,使其與環(huán)境節(jié)律同步;同時,它發(fā)出震蕩信號(周期性變化的神經(jīng)信號或體液因素)去影響其他各生理機能系統(tǒng),使它們的活動按一定的節(jié)律進(jìn)行。

    1.1 中樞振蕩器

    不同種屬的生物,其中樞起搏器結(jié)構(gòu)及震蕩機制不盡相同。對于哺乳類動物節(jié)律的組成和機能原理,Moore等提出多震蕩器系統(tǒng)假說(multiple oscillator system,MOS),認(rèn)為哺乳類動物的生物節(jié)律是由多級震蕩器的協(xié)同作用所產(chǎn)生和調(diào)制的,并指出視交叉上核(SCN)是此震蕩器的重要成分,稱為主震蕩器[2-3]。該處的神經(jīng)元中一組與生物節(jié)律有關(guān)的基因(稱為近日鐘基因)在自身表達(dá)調(diào)控形成一個自激振蕩的環(huán)路而不斷的自激振蕩下去,這種自激振蕩過程完成一個周期大約要24 h,形成了近日節(jié)律,然后通過傳出途徑將這種自激振蕩產(chǎn)生的近日節(jié)律傳導(dǎo)出去,形成機體各種生物變量(如行為、生理、代謝等生物變量)的近日節(jié)律。環(huán)境中的各種授時因子需要通過它的耦聯(lián)作用才能產(chǎn)生致同步作用。在體和離體實驗均已證實SCN神經(jīng)元呈周期約為24 h的晝夜性變化。光信號和某些化學(xué)物質(zhì)(如褪黑素等)可導(dǎo)引SCN的節(jié)律性活動。因此,SCN又稱為節(jié)律的“中樞起搏點”。

    1.2 松果體(pineal gland,PG)

    PG是近日節(jié)律的神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)換器,主要通過PG細(xì)胞合成和分泌的褪黑素(melatonin,Me1)參與近日節(jié)律調(diào)控[4-5]。由于存在視交叉上核(SCN)-室旁核-PG的纖維通路,Mel的合成在SCN的調(diào)控下呈現(xiàn)明顯的晝低夜高節(jié)律性。Mel經(jīng)循環(huán)通路到達(dá)身體各個部位,與 Mel受體結(jié)合后,才能有效調(diào)節(jié)24 h時相效應(yīng)。Mel可分布于包括SCN在內(nèi)的廣大范圍的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、副淚腺、腸道、肝、腎、脾、性腺、胸腺、外周血細(xì)胞等,它不僅參與調(diào)節(jié)這些器官系統(tǒng)的功能,同時將外界光照周期信號更為有效地以近日節(jié)律的形式輸送到體內(nèi)各個組織和器官,所以PG被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)換器。而Mel又可通過SCN中Mel受體反過來作用于SCN,從而調(diào)節(jié)機體的近日節(jié)律。所以Mel被稱為內(nèi)源性的授時因子。PG中Mel的表達(dá)呈晝低夜高的趨勢,該表達(dá)趨勢可能與其內(nèi)的鐘基因(Clock、NAT、Per等)調(diào)控有關(guān)。

    2 近日節(jié)律導(dǎo)引的研究

    在自然環(huán)境調(diào)節(jié)下,生物體的活動性總是與環(huán)境變化相同步,兩者間形成固定的聯(lián)系。近日節(jié)律雖然是內(nèi)源性產(chǎn)生的,但受環(huán)境因素的影響。研究表明,光照、溫度、飲食、社會因素、多種化學(xué)物質(zhì)(如激素、維生素、氨基酸、血清等)對近日節(jié)律都具有重新調(diào)節(jié)設(shè)置的作用[6-8]。當(dāng)機體受到環(huán)境中某些因素的刺激時,近日節(jié)律會發(fā)生一定的變化,主要是節(jié)律相位轉(zhuǎn)移,表現(xiàn)為超前或滯后。機體節(jié)律因外界環(huán)境刺激而發(fā)生的相位改變,稱為相位反應(yīng)。刺激因子性質(zhì)不同,影響相位反應(yīng)的方向(超前或遲后)和大小(相位移動的時間長短)不同。

    2.1 近日節(jié)律導(dǎo)引機制研究

    近年來研究發(fā)現(xiàn),環(huán)境授時因子對近日節(jié)律的導(dǎo)引作用是通過兩種不同的方式實現(xiàn)的,一種是環(huán)境授時因子(如光暗周期等時間信息)通過視網(wǎng)膜的非成像感光系統(tǒng)—晝夜光感受系統(tǒng),感受明暗周期光信號變化,并經(jīng)視網(wǎng)膜丘腦下部束(RHT)途徑作用于SCN,而對內(nèi)源性節(jié)律產(chǎn)生導(dǎo)引作用,這一模式稱為視網(wǎng)膜光性傳感模式(retinal photo transduction,RP),通過這一途徑發(fā)揮導(dǎo)引作用的授時因子稱為光性授時因子。這一模式對內(nèi)源性節(jié)律導(dǎo)引的特點是光信息在受試者主觀夜間(subjective night)起作用,在夜間的前半期引起相位滯后,而在后半期引起相位超前。其傳入途徑是視網(wǎng)膜丘腦下部束(Pd-IT),該束影響SCN的遞質(zhì)被認(rèn)為是興奮性氨基酸谷胺酸、天門冬胺酸。光周期是影響近日節(jié)律基因表達(dá)進(jìn)而調(diào)控生物節(jié)律的主要環(huán)境因子,它們對生物鐘基因表達(dá)的調(diào)控機制存在著保守性和特異性。

    另一種模式是視網(wǎng)膜外的非光性時間信息,如社會因素、視網(wǎng)膜外的光刺激、食物、社會因子、藥物、特定的行為活動等,對SCN的作用可能是通過視網(wǎng)膜外的途徑而實現(xiàn),這種模式稱為視網(wǎng)膜外光傳感模式(extraocular photo transduction,EP),這一途徑可能是經(jīng)神經(jīng)和體液光受體傳導(dǎo)(humoral photoreceports,HP)而實現(xiàn)的,外側(cè)膝狀體間小葉(intergeniculate leaftlet,IGL)在EP模式中的神經(jīng)傳導(dǎo)中起重要作用,IGL通過膝丘束(genicu lohypothalamic tract,GHT)作用于SCN。這一模式對內(nèi)源性節(jié)律導(dǎo)引作用與RP模式剛好相反,其作用主要在白天,在受試者主觀白天(subjective day)引起相位超前作用,在夜間,特別是在后半夜引起相位滯后。

    2.2 近日節(jié)律的導(dǎo)引研究

    2.2.1 光信息導(dǎo)引節(jié)律的研究

    早在19世紀(jì)50年代,Pittendrigh就發(fā)現(xiàn)果蠅羽化在持續(xù)黑暗中沒有明顯的節(jié)律,然而,其節(jié)律可以被光誘導(dǎo)。通過單個短暫的脈沖光照,果蠅羽化出現(xiàn)明顯的節(jié)律。這是最早的有關(guān)光照調(diào)節(jié)近日節(jié)律的研究。隨后Pittendrigh和De-Coursey等測定了動物近日節(jié)律對光照刺激相位反應(yīng),并作出了相位反應(yīng)曲線,其相位反應(yīng)的模式為在主觀白天,對光線沒有明顯的反應(yīng),稱為不應(yīng)區(qū);主觀夜間的早期給予光刺激可引起相位滯后,在主觀夜間的后期給予光刺激則引起相位超前。Lewy和他的同事們證明了明亮的白光在夜間能夠抑制人體Mel的分泌,使夜間人體Mel的水平與日間持平從而可以調(diào)節(jié)人體的近日節(jié)律,他們通過該原理來治療季節(jié)性情緒紊亂癥。后來,研究發(fā)現(xiàn)不同的光照波長可以對Mel合成產(chǎn)生不同的影響,短波光源相對于長波光源更容易影響人體的近日節(jié)律。Wright等[9]用不同波長的LED的光源與標(biāo)準(zhǔn)光源分別對健康志愿者進(jìn)行夜間2 h的光照,次日收集唾液標(biāo)本,觀察其夜間唾液中Mel分泌的水平及時相變化。結(jié)果顯示,光刺激下可出現(xiàn)顯著的Mel分泌抑制,藍(lán)/綠LED光源產(chǎn)生最大抑制,這表明不同波長的光對近日節(jié)律的影響效果不同。

    人體在近日節(jié)律的生理變化中,體溫的變化是一個重要的方面。在夜間睡眠時人的核心溫度下降,而在白天覺醒時體溫則升高,研究者也常常通過檢測體溫來間接反映近日節(jié)律的變化。Morita和Tokura[10]的實驗表明:人體在夜間睡眠前暴露于高色溫光源,能明顯抑制夜間體溫的下降和Mel分泌的升高,而同樣照度的低色溫的紅光抑制作用不明顯,這說明不同的光源色溫對近日節(jié)律的影響是不同的。在國外,利用光刺激來調(diào)節(jié)民航飛行員的近日節(jié)律、提高警覺性,從而來保障飛行任務(wù)的完成。美國科學(xué)家也利用光刺激來調(diào)節(jié)機體睡眠和近日節(jié)律,打算將該措施應(yīng)用于調(diào)節(jié)太空中宇航員的生物節(jié)律。

    2.2.2 非光信息導(dǎo)引節(jié)律的研究

    近10余年來時間生物學(xué)在非光性相位轉(zhuǎn)移方面研究進(jìn)展很大,人們發(fā)現(xiàn)一些藥物、食物、社會因子、某些新異的環(huán)境、特定的行為活動等刺激都能導(dǎo)引節(jié)律相位的轉(zhuǎn)移[6-8],其位相響應(yīng)曲線(PRC)與光性轉(zhuǎn)移迥然有別,主要表現(xiàn)為在受試對象主觀白天引起相位超前作用,在夜間,特別是后半夜呈現(xiàn)相位滯后。其中對于5-HT1A/7受體亞型激動劑82-OHDPAT的研究較為成熟,Shibata等[11]證實82-OHDPAT導(dǎo)引的相位反應(yīng)與經(jīng)典光性反應(yīng)模式截然不同,呈典型的非光性反應(yīng),表現(xiàn)為在主觀白天中午引起相位超前,在主觀夜間的后期引起相位滯后。是目前常用于研究非光性授時因子的經(jīng)典藥物。我國研究者開展了用針刺來調(diào)節(jié)近日節(jié)律的研究,魏焦祿等[12]的研究表明針刺是一種授時因子,可以引起金黃地鼠近日節(jié)律的相位改變,于CT6、CT9電針導(dǎo)引金黃地鼠自發(fā)活動相位超前,而在CT18、CT21則使其相位遲后,其余時相點無明顯相位轉(zhuǎn)移作用。

    3 展望

    采用各種導(dǎo)引因子來導(dǎo)引人體的近日節(jié)律有著廣闊的應(yīng)用前景,如應(yīng)用在:時差綜合癥;輪班工作;抑郁癥;季節(jié)性情感障礙;特殊職業(yè)節(jié)律的導(dǎo)引,如航空航天專業(yè)、潛艇專業(yè)領(lǐng)域、航海領(lǐng)域(如長航)等。在特殊職業(yè)中進(jìn)行節(jié)律的導(dǎo)引,主要目的在于通過節(jié)律的調(diào)節(jié)使機體內(nèi)部的節(jié)律與工作環(huán)境同步,從而保持人體的作業(yè)效率。

    分子生物學(xué)的誕生把生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)從宏觀帶入了微觀世界,引起了生命科學(xué)的一場革命。在基礎(chǔ)理論研究方面,雖然目前近日節(jié)律的生物基礎(chǔ)已經(jīng)基本明確,但更深入的機制尚待進(jìn)一步闡明,如在中樞振蕩器和外周振蕩器中的近日節(jié)律基因如何被調(diào)控、其中存在哪些信號傳導(dǎo)通路等。這些都需要依賴日新月異的分子生物學(xué)手段來實現(xiàn)。

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    R338.5

    A

    1009-0754(2012)01-0061-03

    海軍醫(yī)學(xué)研究所所基金(10HY51)

    200433 上海,海軍醫(yī)學(xué)研究所航空醫(yī)學(xué)研究室(王慶敏、時粉周、沈俊、劉秋紅、戴圣龍),實驗動物中心(唐瑛)

    1.3 外周振蕩器

    不僅下丘腦存在晝夜振蕩器,外周器官如肝、腎、淋巴結(jié)等均可表達(dá)一種或多種生物鐘基因,存在外周振蕩器。外周振蕩器自振蕩產(chǎn)生近日節(jié)律,但是外周的近日節(jié)律通常受中樞近日節(jié)律的調(diào)控而與中樞同步。

    2011-04-08)

    (本文編輯:林永麗)

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