安瓿小容量注射劑“可見異物”質(zhì)量控制

劉 彥

（云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，云南個(gè)舊 661000 ）

安瓿小容量注射劑“可見異物”質(zhì)量控制

劉 彥

（云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，云南個(gè)舊 661000 ）

小容量注射液“可見異物”產(chǎn)生主要與洗、灌、烘、安瓿和藥液的相容性、藥品前期工藝有關(guān)。分析產(chǎn)生“可見異物”的因素，并給出如何通過燈檢檢測(cè)快速準(zhǔn)確找出具體原因。

安瓿；小容量注射劑；可見異物；質(zhì)量控制；燈檢

1 前言

產(chǎn)品質(zhì)量是品牌價(jià)值的基石，由于藥品是一種特殊的商品，它與人的健康和生命息息相關(guān)，因此，對(duì)于藥廠，產(chǎn)品質(zhì)量更加重要。由于注射劑藥品是直接注射人體內(nèi)，所以，注射劑藥品的質(zhì)量控制較其它藥品更加嚴(yán)格。

小容量注射劑基本上采用安瓿瓶包裝（俗稱水針）。水針中“可見異物”是指在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50μm。我國(guó)2010年藥典規(guī)定：各類注射劑在靜置一定時(shí)間后輕輕旋轉(zhuǎn)時(shí)均不得檢出煙霧狀微粒柱，且不得檢出金屬屑、玻璃屑、長(zhǎng)度或最大粒徑超過2 mm的纖維和塊狀物等明顯可見異物。微細(xì)可見異物（如：點(diǎn)狀物、2 mm以下的短纖維和塊狀物等）在20 支（瓶）檢查的供試品中如有檢出僅有1 支（瓶），應(yīng)另取20支（瓶）同法復(fù)試，均不得檢出[1]。水針中“可見異物”未經(jīng)檢測(cè)出來(lái)，異物可經(jīng)注射進(jìn)入血管中，對(duì)人體產(chǎn)生非常大的危害，可引起靜脈血管炎、血栓等危害嚴(yán)重的疾病；另外，“可見異物”不僅僅是外界不溶物質(zhì)進(jìn)入安瓿瓶?jī)?nèi)所致，有些“可見異物”與藥品前期工藝有直接關(guān)系，“可見異物”還關(guān)系到藥品藥效安全性問題。

由于“可見異物”危害性非常大，藥廠為了控制“可見異物”，對(duì)人工燈檢控制很嚴(yán)，有許多藥廠買進(jìn)全自動(dòng)燈檢機(jī)，提高對(duì)“可見異物”的控制，產(chǎn)品質(zhì)量有大幅度提高。藥品的后期檢驗(yàn)固然重要，藥品生產(chǎn)控制更加重要，如果藥品中不存在“可見異物”，也就不存在人工燈檢和機(jī)器燈檢。

2 “可見異物”產(chǎn)生的原因

安瓿注射液常見的可見異物有：玻屑、纖維、白點(diǎn)白塊、色點(diǎn)色塊、其他異物等?！翱梢姰愇铩敝饕怯缮a(chǎn)設(shè)備、包材、藥液自身和外部環(huán)境四種主要因素產(chǎn)生。

2.1 生產(chǎn)設(shè)備產(chǎn)生“可見異物”

（1）在洗瓶過程中，由于安瓿口徑較小，洗瓶機(jī)上噴針位置稍有偏差，易戳破安瓿口使玻屑掉入瓶?jī)?nèi)。另外，噴洗效力不夠，附著安瓿瓶?jī)?nèi)的雜質(zhì)無(wú)法沖洗干凈，從而產(chǎn)生可見異物。安瓿清洗水的過濾出現(xiàn)問題，也會(huì)產(chǎn)生可見異物。

（2）在隧道烘箱中，網(wǎng)帶在工作中常有一些碎玻璃掉入，運(yùn)行后擠壓成細(xì)小微粒，風(fēng)壓如不正常會(huì)被帶入安瓿內(nèi)。高溫高效過濾器出現(xiàn)問題，對(duì)流換熱的氣體自身攜帶可見異物。

（3）在拉絲灌封過程中，灌裝針頭戳破安瓿口使玻屑掉入瓶?jī)?nèi)。灌封前一般都設(shè)有吹氣裝置，壓縮空氣或其它氣體將玻屑等其它微粒吹出，但如果壓縮氣體未經(jīng)過必要的處理或處理不到位，會(huì)帶入新的微粒。在吹氣過程中也有可能把顆粒吹入正在灌裝的安瓿瓶?jī)?nèi)。灌裝控制上使用的玻璃灌注器，時(shí)間長(zhǎng)或不耐腐蝕的，會(huì)發(fā)生掉屑，增加可見異物。灌封過程中出現(xiàn)炸瓶后，玻屑會(huì)濺入其他瓶中，增加可見異物。

2.2 包材產(chǎn)生可見異物

（1）安瓿瓶材質(zhì)較差，產(chǎn)品放置時(shí)間長(zhǎng)產(chǎn)生脫片或高溫狀態(tài)下會(huì)有脫落物，從而出現(xiàn)可見異物。

（2）藥液與安瓿瓶不相容，藥液腐蝕安瓿從而產(chǎn)生可見異物。

（3）安瓿瓶?jī)?nèi)表面光滑度不夠，可見異物與安瓿附著力很大，洗瓶不能沖洗干凈。

2.3 藥液自身產(chǎn)生可見異物

（1）滅菌溫度與臨界溫度接近、對(duì)pH敏感、熱不穩(wěn)定等情況都會(huì)引起白點(diǎn)大量出現(xiàn)，如：藥品溶解度較低、制成品濃度偏大，或藥物有析出，特別是中藥品種在儲(chǔ)存過程中容易出現(xiàn)不溶物。

（2）藥液的過濾，濾器（濾膜、濾芯）的處理（終端過濾、預(yù)過濾），濾器（濾膜、濾芯）的質(zhì)量、孔徑、與藥液的相容性等，均會(huì)對(duì)可見異物產(chǎn)生影響。

（3）水質(zhì)不好也會(huì)產(chǎn)生可見異物。

（4）灌裝結(jié)束后管路殘余藥液氧化，在下一次灌裝時(shí)會(huì)產(chǎn)生可見異物。

2.4 外部環(huán)境產(chǎn)生可見異物

外部環(huán)境產(chǎn)生可見異物主要是空氣凈化環(huán)境不達(dá)標(biāo)引起的。外部環(huán)境不達(dá)標(biāo)與系統(tǒng)維護(hù)和操作人員管理有巨大關(guān)系。如果外部環(huán)境差，自然會(huì)產(chǎn)生可見異物。

3 快速準(zhǔn)確找出“可見異物”產(chǎn)生的具體原因方法

產(chǎn)生“可見異物”的因素雖然眾多，但是每種因素產(chǎn)生異物的特點(diǎn)也比較明顯，可以根據(jù)“可見異物”的大小、多少、種類、隨時(shí)間變化和出現(xiàn)的規(guī)律五方面信息，通過長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)控和替換法找出產(chǎn)生“可見異物”的原因。下面針對(duì)“可見異物”突然增多和正常運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)產(chǎn)生“可見異物” 兩方面快速準(zhǔn)確找到產(chǎn)生“可見異物”具體原因。

3.1 “可見異物”突然增多

“可見異物”突然增多主要是由設(shè)備突然出現(xiàn)故障、停產(chǎn)后恢復(fù)生產(chǎn)或不同品種交替生產(chǎn)、藥品工藝更改和更換不同廠家安瓿包材四種原因。管理人員很容易得知停產(chǎn)后恢復(fù)生產(chǎn)或不同品種交替生產(chǎn)、藥品工藝更改和更換不同廠家安瓿包材三方面信息。有的設(shè)備故障很容易得知，而有些故障需要分析才能得知。

（1）藥品工藝更改：如果安瓿注射劑中白點(diǎn)和白塊“可見異物”增多，并且藥品工藝變化產(chǎn)生的白點(diǎn)和白塊“可見異物”大多數(shù)會(huì)隨時(shí)間和溫度有一定變化，管理者若得知這些信息，可首先把“可見異物”增多原因定位于藥品工藝更改。

（2）更換不同廠家安瓿包材：如果安瓿注射劑中白點(diǎn)和白塊“可見異物”增多，這類安瓿注射劑通透性也略差，可以把沖洗后沒進(jìn)入隧道烘箱的安瓿和出了隧道烘箱的安瓿灌裝純凈水生成注射用水，再觀察注射用水可見異物，如果仍存在較多的白點(diǎn)和白塊“可見異物”，可把“可見異物”增多原因定位于安瓿包材質(zhì)量問題。如果注射用水中白點(diǎn)和白塊“可見異物”明顯減少，并且安瓿注射劑中白點(diǎn)和白塊“可見異物”隨時(shí)間增多，可把“可見異物”增多原因定位于安瓿包材與藥液相容性。

（3）停產(chǎn)后恢復(fù)生產(chǎn)或不同品種交替生產(chǎn)：停產(chǎn)后恢復(fù)生產(chǎn)或不同品種交替生產(chǎn)最容易產(chǎn)生的“可見異物”是白點(diǎn)和白塊，這是由于灌裝管道殘余藥液引起，殘余藥液長(zhǎng)時(shí)間氧化或與其它藥液反應(yīng)產(chǎn)生白點(diǎn)和白塊“可見異物”，并且越早灌裝安瓿注射劑“可見異物”越多。

（4）設(shè)備突然出現(xiàn)故障：由于設(shè)備較多，有些故障是顯而易見，有些故障不易查詢，可以通過逐一分離排除法來(lái)定位故障點(diǎn)。如果產(chǎn)生大量玻屑“可見異物”，若玻屑比較大，可能是洗瓶機(jī)上噴針戳破安瓿口或灌裝針頭戳破安瓿口致使。若玻屑小而多，可能是隧道烘箱出現(xiàn)問題，可以把隧道烘箱前安瓿進(jìn)行灌裝來(lái)發(fā)現(xiàn)玻屑可見異物是否明顯減少。如果白點(diǎn)和白塊“可見異物”增多，若這類可見異物在注射劑中普遍存在，只是多少問題，則與安瓿接觸的共性載體有關(guān)，如：洗瓶的水問題、藥液用水問題、空氣凈化問題、高溫高效密封、灌裝濾膜泄漏等。若僅有一小部分注射劑存在這類可見異物，其它注射劑沒有，這是由于洗瓶有部分噴針?biāo)坊驓饴酚袉栴}。

3.2 穩(wěn)態(tài)運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)“可見異物”控制

在正常生產(chǎn)過程中，安瓿注射液總有幾個(gè)百分點(diǎn)是由于“可見異物”原因作為廢品剔除，準(zhǔn)確定位“可見異物”產(chǎn)生的原因可以減少穩(wěn)態(tài)運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)“可見異物”， 提高藥品的成品率。通過上面可知不同“可見異物”產(chǎn)生因素不同，若想減少穩(wěn)態(tài)運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)“可見異物”，有兩個(gè)關(guān)鍵問題要解決，第一是準(zhǔn)確獲知“可見異物”類型，第二是通過分析找到減少“可見異物”的有效方法。

對(duì)于“可見異物”突然增多很多，管理人員較容易獲知，經(jīng)過上面分析可以定位“可見異物”產(chǎn)生的原因。要想減少穩(wěn)態(tài)運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)“可見異物”，準(zhǔn)確得知穩(wěn)態(tài)時(shí)注射劑“可見異物”信息非常重要，因?yàn)闊魴z工需經(jīng)過長(zhǎng)期培訓(xùn)，對(duì)遠(yuǎn)距離和近距離視力有很高要求，視力均為4.9或4.9以上，藥廠絕大多數(shù)管理人員不具備燈檢能力，燈檢工又不具備分析前端問題。另外，不同燈檢工檢測(cè)依據(jù)也不同，無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同藥廠燈檢標(biāo)準(zhǔn)差別更大。有時(shí)出現(xiàn)小的故障，在燈檢過程也反映不出。因此，很多藥廠擁有在線的全自動(dòng)燈檢機(jī)或單一安瓿分析的單步機(jī)。這一問題得到較好解決。

在獲知“可見異物”類型和比例后，對(duì)每一批次藥品更加細(xì)化，每一盤藥品何時(shí)清洗、何時(shí)灌裝、中間是否換過水等。通過這些與3.1節(jié)之論述結(jié)合可以找到部分“可見異物”產(chǎn)生的原因。另外，在生產(chǎn)狀態(tài)變更時(shí)需更加注意，如：安瓿瓶廠家更換、高溫高效更換等，從中也可以找到部分“可見異物”產(chǎn)生原因。

4 結(jié)論

藥品質(zhì)量，人命關(guān)天，如果不合格產(chǎn)品出廠后進(jìn)入市場(chǎng)被發(fā)現(xiàn)，藥品生產(chǎn)企業(yè)輕則被罰款、賠償，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致企業(yè)被取消許可證，面臨關(guān)門、甚至經(jīng)營(yíng)者被追究法律責(zé)任的境地。本文從小容量注射液生產(chǎn)的工藝出發(fā)，指出水針“可見異物”可能產(chǎn)生的原因，給出如何通過藥廠具體情況定位具體原因，從而減少水針“可見異物”，提高產(chǎn)品質(zhì)量，減小藥品市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：2010年版一部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:281-284.

Quality Control for Visible Foreign Matter in Ampoule Injection Agent

Liu Yan
（Yunnan Gejiu Biological Pharmaceutical Co., Ltd Gejiu, 661000）

The appearance of visible foreign matter in small volume injection agent is mainly related to the adaptability of drug liquid with the processes of cleaning, filling and heating and previous process. In this article, the factor of increasing visible foreign matter was analyzed, and the method, by using lamp, for rapidly finding the cause of visible foreign matter increase was presented.

ampoule; small volume injection agent; visible foreign matter; quality control; examination by using lamp

TQ460.5

A

1008-455X(2012) 03-0040-03

2012-02-07

劉 彥（1965－），男，工程師，主要從事制藥工程設(shè)備管理工作。

Tel：13887380765 E-mail：zxy@hnjzt.com