腦出血后腦水腫的治療進(jìn)展

王延峰，李作孝

(1.解放軍96263部隊(duì)醫(yī)院，河南 欒川 471500;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

腦出血是一種嚴(yán)重危害人類身心健康的腦血管疾病，其發(fā)病率、死亡率和致殘率均很高。腦出血后腦水腫的發(fā)生是導(dǎo)致腦出血患者病情加重的一個重要病理生理過程，對于如何減輕腦出血后腦水腫的發(fā)生發(fā)展，廣大醫(yī)學(xué)工作者進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)研究，并取得了大量研究成果。本文將對腦出血后腦水腫的治療進(jìn)展作一簡要的概述。

1 腦出血后腦水腫的發(fā)生機(jī)制

腦出血后腦水腫的發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，概括下來主要有以下幾點(diǎn)［1－2］:①初期:血腫壓迫周圍腦組織致局部微循環(huán)障礙，缺血缺氧，細(xì)胞能量耗竭，鈉泵功能障礙，鈉、鈣離子內(nèi)流，出現(xiàn)細(xì)胞毒性腦水腫。②隨著缺血繼續(xù)進(jìn)展，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損害，血腦屏障破壞，血管通透性增加，導(dǎo)致血管源性腦水腫。③凝血酶、血紅蛋白及其降解產(chǎn)物鐵離子及血紅素的毒性作用，引起組織細(xì)胞損傷，也是腦出血后腦水腫的重要因素。④興奮性氨基酸激活N-甲基-D天冬氨酸受體，使鈉、鉀、鈣離子通透性增加，腦組織細(xì)胞損傷，引起腦水腫。⑤此外，一氧化氮(nitric oxide，NO)、血漿內(nèi)皮素、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)、補(bǔ)體及水通道蛋白(aquaporin，AQP)也都在不同環(huán)節(jié)參與了腦出血后腦水腫的形成。

2 腦出血后腦水腫的治療進(jìn)展

治療腦出血后腦水腫的傳統(tǒng)方法是應(yīng)用脫水劑及激素，這里不再贅述。目前，針對腦出血后腦水腫的新治療，是根據(jù)腦出血后腦水腫的發(fā)生機(jī)制，阻斷腦水腫發(fā)生的不同環(huán)節(jié)來達(dá)到治療目的。

2.1 應(yīng)用鐵鰲合劑－去鐵敏治療腦出血后腦水腫

腦出血后由于血腫壓迫引起血腫周圍腦組織發(fā)生繼發(fā)性缺血，從而產(chǎn)生大量的非蛋白結(jié)合鐵。此外，血腫內(nèi)血紅蛋白降解也產(chǎn)生大量非蛋白結(jié)合鐵，而非蛋白結(jié)合鐵具有很強(qiáng)的催化氧化還原反應(yīng)，產(chǎn)生氧自由基的能力。鐵主要通過催化生成大量自由基來參與腦出血后腦水腫形成。具體的說，一方面鐵通過介導(dǎo)生成大量自由基直接破壞或通過NO、MMPs、炎癥因子等間接破壞血腦屏障導(dǎo)致血管源性腦水腫［3］;另一方面，鐵催化產(chǎn)生的大量自由基通過破壞細(xì)胞膜上的離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、誘發(fā)興奮性氨基酸產(chǎn)生過多、胞內(nèi)鈣超載、酸中毒等機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞毒性腦水腫［4］。去鐵敏是一種高選擇性的鐵離子絡(luò)合劑，它對三價(jià)游離鐵的絡(luò)合作用很強(qiáng)，1分子的去鐵敏能結(jié)合3分子的鐵離子，使活性鐵濃度降低或使游離的鐵得以清除。Hua Y等［5－6］研究證實(shí)，經(jīng)系統(tǒng)性給藥后，去鐵敏能迅速通過血腦屏障，并在腦組織中蓄積，他們的研究證實(shí)去鐵敏能夠減輕腦出血后腦水腫、神經(jīng)元死亡、腦萎縮及神經(jīng)功能障礙、減小中風(fēng)囊體積、減輕組織對鐵蛋白的免疫反應(yīng)，減少血紅素加氧酶－1活性。

2.2 鈣離子拮抗劑尼莫地平治療腦出血后腦水腫

尼莫地平是新一代二氫吡啶類鈣離子受體拮抗劑，對腦血管有較強(qiáng)的選擇性作用，是目前同類藥中脂溶性最強(qiáng)且能有效通過血腦屏障的鈣離子受體拮抗劑。尼莫地平具有以下作用:①改善腦出血繼發(fā)性缺血損害，尼莫地平可直接擴(kuò)張腦血管，特別是直徑 ＜100 μm的微血管和阻力較高血管(痙攣血管)，從而使腦局部血流量增加，減少結(jié)構(gòu)性腦缺血性損傷的發(fā)生。②促進(jìn)血腫吸收，尼莫地平對腦循環(huán)的改善作用可促進(jìn)已停止出血的腦內(nèi)血腫的溶解吸收，從而減輕血腫對周圍腦組織的壓迫。③防止腦血管痙攣加重缺血性損害，尼莫地平對鈣通道的阻滯和擴(kuò)血管作用可消除腦血管痙攣。④保護(hù)腦組織，尼莫地平與神經(jīng)元上鈣通道受體可逆地結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣流量，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，從而保護(hù)神經(jīng)元線粒體等細(xì)胞器的完整，達(dá)到保護(hù)腦細(xì)胞，提高對缺氧的耐受性?？偨Y(jié):尼莫地平通過兩個方面減輕腦出血后腦水腫:一是通過減少腦細(xì)胞鈣超載減輕腦細(xì)胞水腫;二是通過改善微循環(huán)減輕血管源性腦水腫［7－8］。

2.3 自由基清除劑依達(dá)拉奉治療腦出血后腦水腫

目前研究表明，急性腦出血后腦水腫的形成不僅是由于血腫的占位效應(yīng)和對周圍腦組織的直接破壞，血腫內(nèi)炎性細(xì)胞活化、化學(xué)物質(zhì)對周圍腦組織繼發(fā)性損害也非常重要，其中自由基機(jī)制是其中的重要原因。腦出血后自由基主要通過以下機(jī)制大量產(chǎn)生:①腦出血后的占位效應(yīng)可壓迫周圍的腦組織以及微血管，使局部腦血流量很快降低，隨著腦水腫的發(fā)生發(fā)展，局部腦血流量進(jìn)一步下降，即在中心組織破壞區(qū)周圍存在大范圍的低灌注區(qū)，在低灌注或再灌注(血腫吸收后)的腦組織中，可通過啟動次黃嘌呤－黃嘌呤氧化酶等反應(yīng)系統(tǒng)產(chǎn)生大量超氧陰離子等氧自由基(oxygen free radicals，OFR);②腦出血后損傷區(qū)發(fā)生明顯炎癥反應(yīng)，浸潤于病灶部位的多形核白細(xì)胞的激活所產(chǎn)生強(qiáng)大的吞噬作用，呼吸暴發(fā)也產(chǎn)生大量的超氧陰離子等氧自由基;③腦出血所釋放出的鐵、銅等金屬離子及其復(fù)合物和NO，加劇了OFR反應(yīng)。自由基大量產(chǎn)生后攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過氧化，使膜通透性增加，膜功能喪失，線粒體功能障礙，溶酶體破裂，細(xì)胞溶解和組織水腫，大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，通透性增加，促使腦水腫形成。通過研究腦出血血腫周圍組織血腦屏障、糖代謝、OFR與腦水腫形成的動態(tài)關(guān)系也發(fā)現(xiàn)，在血腫形成72 h，主要是腦組織代謝紊亂和氧自由基損害導(dǎo)致腦水腫。依達(dá)拉奉化學(xué)結(jié)構(gòu)為 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(MCI-186)，是新型自由基清除劑。研究證實(shí):依達(dá)拉奉是一種強(qiáng)效的自由基清除劑及抗氧化劑，通過抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶活性，刺激前列環(huán)素生成，減少炎性介質(zhì)白三烯產(chǎn)生，降低羥自由基濃度;可抑制脂質(zhì)氧化反應(yīng)，減輕腦出血后腦水腫［9－11］。

2.4 阿托伐他汀治療腦出血后腦水腫

目前研究認(rèn)為，腦出血后血管源性腦水腫形成的一個重要原因?yàn)榛|(zhì)金屬蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)引起的毛細(xì)血管通透性增加，血腦屏障破壞。阿托伐他汀能夠降低內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)中的MMPs，升高M(jìn)MPs抑制劑水平，對血管產(chǎn)生保護(hù)作用［12］。邢紅霞等［13］研究表明，阿托伐他汀能夠降低腦出血后患者的血MMP-2及MMP-9水平，能夠減輕腦出血后腦水腫。

2.5 促紅細(xì)胞生成素治療腦出血后腦水腫

近年來，人們對于促紅細(xì)胞生成素的研究越來越深入。研究［14－18］表明:促紅細(xì)胞生成素能夠降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性，減輕血腦屏障破壞，減輕腦出血后3 d的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng);促紅細(xì)胞生成素能夠減少腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、Fas、Fas-L 的 mRNA 水平，能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白酶-3的激活，促紅細(xì)胞生成素能夠上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物(signaltransducers and activators oftranscription-3，STAT3)以及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)水平，促紅細(xì)胞生成素通過減輕血腫周圍組織炎癥以及細(xì)胞凋亡來達(dá)到治療腦出血后腦水腫的目的。另外研究［17］還表明促紅細(xì)胞生成素能夠通過抑制水通道蛋白AQP-4的活性來減輕腦水腫，以及抑制髓過氧化物酶減少自由基生成來達(dá)到治療腦水腫的目的。雖然以上研究結(jié)果均出自動物實(shí)驗(yàn)，但促紅細(xì)胞生成素確實(shí)為我們提供了一個治療腦出血后的腦水腫的方向。

2.6 凝血酶抑制劑水蛭素治療腦出血后腦水腫

既往研究已證實(shí)，腦出血后血腫內(nèi)凝血酶對血腫周圍腦組織的毒性作用是腦出血后血腫形成的重要環(huán)節(jié)。近年來，廣大學(xué)者［18－19］對凝血酶抑制劑水蛭素進(jìn)行了大量研究，認(rèn)為水蛭素能夠抑制腦出血后腦水腫的形成，其機(jī)理為:①水蛭素能夠抑制凝血酶誘導(dǎo)的AQP4及AQP9表達(dá)，從而抑制腦出血后腦水腫;②水蛭素能夠抑制基質(zhì)蛋白酶-9的表達(dá)，減輕血腦屏障的破壞，降低血管通透性，從而抑制腦出血后腦水腫的發(fā)生;③水蛭素能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞浸潤，減輕神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞引起的腦組織損害，減輕腦出血后腦水腫。

2.7 血紅素氧合酶-1抑制劑治療腦出血后腦水腫

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)后腦水腫的形成是引起ICH病情變化的重要因素，ICH后腦水腫的形成涉及多方面原因，包括局部缺血因素、血腫成分的毒性作用、補(bǔ)體激活及氧自由基的形成等。紅細(xì)胞作為血腫中的主要成分，在ICH后腦損傷和腦水腫的形成過程中起著重要的作用。ICH后血腫中的紅細(xì)胞溶解破裂釋放血紅蛋白，并降解為血紅素，繼而在血紅素氧合酶(heme oxygenase 1，HO-1)的作用下分解為鐵、膽綠素及CO，從而對血腫周圍腦組織產(chǎn)生毒性作用，引起繼發(fā)性腦水腫。因此，抑制血紅素的降解是減輕腦出血后腦水腫的一個關(guān)鍵因素。研究［20－21］表明，HO-1抑制劑鋅原卟啉可以抑制腦出血后腦水腫，尤其在合用鐵鰲合劑的情況下效果更佳。

2.8 興奮性氨基酸拮抗劑治療腦出血后腦水腫

興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)分為內(nèi)源性和外源性兩種。內(nèi)源性EAAs主要是谷氨酸和天冬氨酸，外源性EAAs主要是谷氨酸鈉，經(jīng)機(jī)體代謝成為谷氨酸參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些重要的生理，生化以及病理過程。目前，一般認(rèn)為EAAs主要通過N-甲基-D-天冬氨酸受體發(fā)揮興奮性神經(jīng)毒作用，但具體機(jī)制尚不清楚。N-甲基-D-天冬氨酸受體屬于離子通道受體，激活后可引起神經(jīng)細(xì)胞膜對離子通透性的增加，除引起Na+、K+通透性增加導(dǎo)致鈉、水潴留外，還使Ca2+通透性增加，Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致Ca2+超載而引起遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞損害。通過抑制興奮性氨基酸與NMDA受體結(jié)合可減輕興奮性氨基酸的毒性作用。目前常用的興奮性氨基酸拮抗劑為 NMDA受體拮抗劑，主要有MK801、NPS1506等，此類藥物在動物實(shí)驗(yàn)中效果明顯，但因有明顯的負(fù)作用，限制其在臨床的使用，但應(yīng)用興奮性氨基酸拮抗劑治療腦出血后腦水腫不失為一個有效的治療方向［22－24］。

2.9 補(bǔ)體抑制劑治療腦出血后腦水腫

腦出血后多種因素均可激活補(bǔ)體，補(bǔ)體激活產(chǎn)生大量C3a和C5a，促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)組胺，導(dǎo)致血管通透性增加，改變血腦屏障的通透性。C3a和C5a還是有效的趨化因子，能吸引白細(xì)胞聚焦和釋放溶酶體酶，使組織蛋白水解，產(chǎn)生自由基和不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能，破壞BBB，使IgG和其他血漿大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織，引起腦組織的免疫反應(yīng)。另外還能引起巨噬細(xì)胞釋放IL-1、TNF-α、前列腺素和白三烯，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)。補(bǔ)體激活還可引起紅細(xì)胞溶解，釋放血紅蛋白，血紅蛋白降解產(chǎn)生的鐵、血紅素等物質(zhì)加重血腫周圍組織炎性反應(yīng)，引起腦水腫。因此，抑制補(bǔ)體激活可減輕腦出血后腦水腫。目前研究較多的補(bǔ)體抑制劑主要有:補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子、補(bǔ)體受體、補(bǔ)體成分的單克隆抗體、眼鏡蛇毒因子以及 N-乙酰肝素等［25－26］。

2.10 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑治療腦出血后腦水腫

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)是一類Zn2+依賴性中性蛋白酶，正常時(shí)以酶原形式存在，在體內(nèi)與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)相互拮抗，在胞外激活，它選擇性作用于多種細(xì)胞外基質(zhì)成分。MMP有11種，根據(jù)其作用的底物不同分為三類，即間質(zhì)膠原酶(MMP-1與MMP-8)、基質(zhì)溶解蛋白(MMP-5與MMP-10等)、明膠酶(MMP-2與MMP-9)。目前研究表明MMP-2、MMP-9與腦出血后血管源性腦水腫的關(guān)系密切，臨床上腦出血后病情惡化通常發(fā)生在出血后1～2 d，金屬蛋白酶水解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致基底膜和血腦屏障完整性破壞，可能是病情惡化的重要因素，研究［27－28］表明，腦出血后 24 h，MMP-9 含量增高，腦組織含水量亦增高，給予MMP-9抑制劑BB-1101后可顯著減輕腦水腫。

2.11 溫和的腦部降溫治療腦出血后腦水腫

Kawanishi等［29］研究發(fā)現(xiàn)，溫和的腦部降溫(35℃)能夠有效減輕腦出血后腦水腫，即使在腦出血后24 h以后也有明顯效果，并通過研究認(rèn)為其機(jī)制為:減輕血腦屏障破壞，減輕炎癥反應(yīng)以及氧化損傷。

除了以上所述治療腦出血后腦水腫的方法外，廣大學(xué)者還對其他治療腦出血后腦水腫的方法進(jìn)行了較為深入的研究，如早期微創(chuàng)血腫清除術(shù)、地塞米松聯(lián)合褪黑素治療腦出血后腦水腫［30］、應(yīng)用組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制劑-烏洛托品減輕腦出血誘導(dǎo)的腦腫脹及神經(jīng)功能障礙［31］，以及應(yīng)用β-七葉皂苷鈉、GABA受體激動劑、還原型谷胱甘肽、活血化瘀中藥治療腦出血后腦水腫也都取得了可喜效果。雖然有些治療還僅局限于動物實(shí)驗(yàn)，尚未應(yīng)用于臨床，但這些研究對于指明今后治療腦出血后腦水腫的醫(yī)治方向起到了關(guān)健作用。

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