CXCR4拮抗劑在腫瘤治療中的應(yīng)用

羅競紅，郭芝剛，曾 軍

(1.成都大學(xué)城鄉(xiāng)建設(shè)學(xué)院，四川成都 610106；2.廣州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，廣東廣州 510182)

CXCR4拮抗劑在腫瘤治療中的應(yīng)用

羅競紅1，郭芝剛2，曾 軍2

(1.成都大學(xué)城鄉(xiāng)建設(shè)學(xué)院，四川成都 610106；2.廣州醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，廣東廣州 510182)

G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體CXCR4在癌細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，癌細(xì)胞易轉(zhuǎn)移部位的基質(zhì)細(xì)胞組成型分泌CXCR4的配體——基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1/CXCL12)，表達(dá)CXCR4的癌細(xì)胞在CXCR4/CXCL12軸的調(diào)控下沿CXCL12濃度梯度進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和歸巢，轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞在CXCL12作用下與基質(zhì)細(xì)胞緊密聯(lián)系而獲得藥物抗性.CXCR4的拮抗劑，比如AMD3100，T140類似物和本課題組開發(fā)的 SDF-1βP2G，能打斷癌細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，動(dòng)員癌細(xì)胞離開對其具保護(hù)作用的微環(huán)境從而進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，使癌細(xì)胞對傳統(tǒng)藥物的敏感性增加.因此，靶向CXCR4/CXCL12軸的CXCR4拮抗劑聯(lián)合化療在探索腫瘤患者治療方面是一個(gè)新穎的，富有吸引力的方法.

CXCR4；拮抗劑；腫瘤治療

0 引 言

相關(guān)研究表明，CXCR4在各種腫瘤，比如肺癌、白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等，細(xì)胞中表達(dá).通常，表達(dá)CXCR4的腫瘤細(xì)胞在CXCR4/CXCL12軸的作用下遷徙，并歸巢到表達(dá)CXCL12的非惡性間質(zhì)細(xì)胞位點(diǎn).此提示，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移受腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的趨化因子受體以及在靶器官的配體所調(diào)控，腫瘤細(xì)胞利用這個(gè)機(jī)理進(jìn)入微環(huán)境[1-5].因此，使用CXCR4的拮抗劑靶向抑制CXCR4/CXCL12軸治療腫瘤有如下合理性:阻斷癌細(xì)胞與黏附基質(zhì)因相互作用而賦予生存和藥物抗性的信號(hào)；從組織位點(diǎn)，比如骨髓，動(dòng)員腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液，使之對傳統(tǒng)治療更敏感；封閉腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的腫瘤細(xì)胞遷徙和散播.

目前，在醫(yī)學(xué)臨床上利用CXCR4調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞(HSCs)骨髓歸巢的原理基于使用CXCR4的拮抗劑AMD3100動(dòng)員HSCs進(jìn)入外周血，利于從外周血收集HSCs用于自體干細(xì)胞移植[6].同時(shí)，臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，AMD3100聯(lián)合G-CSF較單獨(dú)使用G-CSF能收集到更多的祖細(xì)胞[7].此外，CXCR4的多肽抑制劑TN14003也能單獨(dú)或者聯(lián)合G-CSF用于干細(xì)胞動(dòng)員[8].而在實(shí)驗(yàn)室中，本課題組開發(fā)的CXCR4特異性多肽拮抗劑SDF-1βP2G也能有效動(dòng)員造血干細(xì)胞.

1 CXCR4拮抗劑

最初，科研人員僅將CXCR4拮抗劑作為抗HIV感染的藥物進(jìn)行開發(fā).CXCR4最典型的拮抗劑有T140和它的類似物[9-10]，AMD3100[11-12]和 ALX-4C[13].但當(dāng)時(shí)并不清楚其抗HIV感染的機(jī)理，直到發(fā)現(xiàn)CXCR4 T型HIV-1的共受體功能后，研究人員很快證實(shí)不同CXCR4拮抗劑特異性封閉CXCR4的原理[14-15].CXCR4非HIV相關(guān)功能研究在經(jīng)過十多年的發(fā)展后，其在HSCs動(dòng)員，癌癥治療，自身免疫疾病等方面的潛在用途逐漸涌現(xiàn).

通常，CXCR4拮抗劑可劃分為4類:小肽類CXCR4拮抗劑，非肽類 CXCR4拮抗劑，抗體及針對SDF-1進(jìn)行修飾的激動(dòng)劑和拮抗劑.

1.1 小肽類CXCR4拮抗劑

最初，研究人員在對天然來源的多肽進(jìn)行篩選以獲得抗HIV活性物質(zhì)時(shí)發(fā)現(xiàn)小肽類CXCR4拮抗劑.其中，來源于鱟的自身防御肽，和鱟肽被發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)修飾后合成抗HIV的肽:T22[10]，T134和T140[16].當(dāng)時(shí)研究人員認(rèn)為這些化合物具有抑制HIV-1 T細(xì)胞融合或者病毒去包被的功能[9]，然而，直到發(fā)現(xiàn)T型HIV-1利用CXCR4作為共受體進(jìn)入CD4+T細(xì)胞時(shí)才闡明其抗HIV-1活性的精確機(jī)理并進(jìn)一步證實(shí)了T22特異性結(jié)合的CXCR4區(qū)域是HIV-1病毒進(jìn)入T細(xì)胞以及其配體CXCL12活化所需的關(guān)鍵域[17].在最初的所有合成肽中，T140被認(rèn)為是最具拮抗活性的CXCR4肽拮抗劑，但由于其C末端的Arg易被切割而缺乏血清穩(wěn)定性.對此，研究人員通過開發(fā)酰胺化的T140類似物來克服血清不穩(wěn)定性[18]，進(jìn)而合成了TN14003和TC14012.進(jìn)一步的研究工作也證實(shí)了T140的結(jié)合區(qū)域在細(xì)胞外區(qū)域，處于CXCR4的疏水核心域，不同于CXCR4的非肽類拮抗劑AMD3100的結(jié)合域[19].

此外，大量體內(nèi)外臨床前實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了T140和它的類似物能有效封閉CXCR4，包括乳腺癌和黑色素瘤，內(nèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和干細(xì)胞動(dòng)員等動(dòng)物模型.同時(shí)，科研人員還探索了這些制劑在急慢性白血病[20-22]、多發(fā)骨髓瘤[23]、小細(xì)胞肺癌[24]、黑色素瘤[25]、前列腺癌活性等[26].除了集中在疾病方面的研究外，T140及其類似物還被應(yīng)用于研究探索CXCR4在DC發(fā)育[27]和遷徙[28]，B細(xì)胞歸巢，在淋巴組織中的生發(fā)中心位置[29]以及HSC歸巢等方面的功能[30].研究發(fā)現(xiàn)，ALX40-4C是具有9個(gè)Arg殘基的多肽，通過末端保護(hù)和D-氨基酸加以穩(wěn)定，ALX40-4C是CXCR4的特異性拮抗劑[14]，是第一個(gè)開展I和I/II期HIV臨床實(shí)驗(yàn)研究的CXCR4拮抗劑.但由于其合成困難且缺乏有效性，且不能開發(fā)成口服制劑而停止開發(fā).

1.2 非肽類CXCR4拮抗劑

科研人員在上世紀(jì)90年代早期合成的一系列Biocyclams類化合物中，AMD3100最具抗HIV活性[12，31].AMD3100是一種特異性抑制CXCL12結(jié)合到CXCR4的拮抗劑，抑制CXCL12調(diào)節(jié)的鈣內(nèi)流、趨化和GTP結(jié)合，且不會(huì)與其他趨化因子受體產(chǎn)生交叉反應(yīng)[32].AMD3100的抗HIV活性僅限于X4-HIV-1株，在I/II期臨床試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)AMD3100能動(dòng)員志愿者和HIV感染者的各種造血細(xì)胞(包括CD34+HSCs)進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，而出現(xiàn)快速的、暫時(shí)的白血球增多.在HIV患者的另一組試驗(yàn)中，一位患者接受高劑量(160 ug/kg/h)的AMD3100治療后，雖然其病毒載量明顯降低，但對HIV感染的治療效果卻不明顯.因此，抗 HIV感染不再是AMD3100開發(fā)的發(fā)展方向，對此，研究人員探索使用AMD3100作為HSCs的動(dòng)員劑，一系列的臨床前和臨床試驗(yàn)證實(shí)了AMD3100單獨(dú)和聯(lián)合G-CSF，都能有效動(dòng)員HSCs[6，33-34].

目前，AMD070在臨床上用于抗HIV，是一種可口服的小分子非肽類CXCR4拮抗劑[35].此外，研究人員發(fā)現(xiàn)KRH-163是另外一種可口服的非肽類CXCR4拮抗劑，具有抑制X4-HIV-1感染的功能，能封閉CXCL12刺激的響應(yīng)，比如鈣內(nèi)流[36].

1.3 CXCR4抗體

研究人員發(fā)現(xiàn)，在體外使用CXCR4抗體中和CXCR4與其配體CXCL12間的相互作用能顯著抑制HIV感染和腫瘤細(xì)胞的遷徙[37-39]，并發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中抗CXCR4或者CXCL12的抗體顯著抑制了非霍其金氏淋巴瘤、乳腺、肺和前列腺癌的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展[40-43].單克隆抗體治療的獨(dú)特特征，包括高親和力和特異性，以及腫瘤細(xì)胞不同于正常細(xì)胞的靶向抗原表達(dá)，使得抗體是癌癥免疫治療的有效制劑.研究人員使用一組CXCR4單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性和轉(zhuǎn)化型T，B細(xì)胞，以及骨髓細(xì)胞間，CXCR4具有巨大的構(gòu)象異質(zhì)性[44].CXCR4構(gòu)象異質(zhì)性使得CXCR4抗體封閉CXCL12的趨化具有細(xì)胞依賴性.另外，在研究CXCR4的表達(dá)中使用最普遍的單克隆抗體——12G5，僅能識(shí)別分析的原代細(xì)胞中的一個(gè)亞群的CXCR4分子.因此，目前CXCR4在這些重要細(xì)胞類型中的濃度顯然被低估.這些響應(yīng)與CXCR4構(gòu)象改變的因素仍舊是未知的.然而，CXCR4通過N末端酪氨酸硫酸鹽和在18位絲氨酸軟骨素硫酸酯酶鏈進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后修飾.這個(gè)現(xiàn)象部分上可以解釋:CXCR4在構(gòu)象，抗體的特異性和功能上不同的現(xiàn)象[45].甲基化方式的改變，多糖的新表達(dá)的，低表達(dá)或者過表達(dá)是癌的標(biāo)志，可能顯著地影響不同CXCR4拮抗劑活性的開發(fā).

此外，研究還證實(shí)，CTCE-9908和CTCE-0214分別為帶有拮抗和促進(jìn)活性的CXCL12肽類似物，CTCE-9908在2個(gè)鼠的模型中體現(xiàn)出降低骨肉瘤細(xì)胞生長、粘附和癌細(xì)胞擴(kuò)散的活性.本課題組在實(shí)驗(yàn)室以人的SDF-1β基因?yàn)槟０?，將N末端第二位氨基酸殘基由脯氨酸突變成甘氨酸，研發(fā)出了一種CXCR4的特異性拮抗劑 ，SDF-1βP2G.現(xiàn)已證實(shí) ，SDF-1βP2G能有效拮抗CXCR4、動(dòng)員干細(xì)胞(EPCs)、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等從骨髓進(jìn)入外周血，促進(jìn)小鼠缺血下肢的血流恢復(fù)、血管再生和組織修復(fù)，采用SDF-1βP2G聯(lián)合化療藥物能顯著延長SCLC移植瘤小鼠的生存率.

2 CXCR4拮抗劑的應(yīng)用

2.1 慢性淋巴白血病(CLL)

B-CLL是一個(gè)成熟的、抗原經(jīng)歷的B細(xì)胞白血病，CLL細(xì)胞在血液、骨髓和次級(jí)淋巴組織中累積.盡管它們在體內(nèi)有不同的生存期，但是體外培養(yǎng)分離的CLL細(xì)胞通常會(huì)經(jīng)歷自發(fā)的凋亡[37].CLL細(xì)胞表達(dá)高水平CXCR4[46-47]，CLL細(xì)胞能以依賴CXCR4的方式自發(fā)地向分泌CXCL12的MSCs遷徙[46].基質(zhì)細(xì)胞、看護(hù)樣細(xì)胞，以及其他來源于單核細(xì)胞的基質(zhì)細(xì)胞以接觸的方式保護(hù)CLL細(xì)胞自發(fā)及藥物誘導(dǎo)凋亡.研究證實(shí)，CXCR4拮抗劑能封閉CXCL12誘導(dǎo)的活化、遷徙和CLL細(xì)胞信號(hào)[20].同時(shí)，CXCR4拮抗劑逆轉(zhuǎn)了基質(zhì)細(xì)胞對自發(fā)的或者氟達(dá)拉濱(fludarabine)誘導(dǎo)的CLL細(xì)胞凋亡的保護(hù)，表明CXCR4拮抗劑在聯(lián)合靶向治療CLL上的潛在應(yīng)用.CLL高水平表達(dá)CXCR4是基質(zhì)細(xì)胞支持其生存所特別要求的，因此，CLL患者將對CXCR4拮抗劑的響應(yīng)特別敏感.CXCR4拮抗劑可能動(dòng)員CLL細(xì)胞進(jìn)入血液，在血液中，能增強(qiáng)CLL細(xì)胞被單克隆抗體或者細(xì)胞毒制劑攻擊的敏感性.

2.2 急性骨髓白血病(AML)

盡管AML通常對化療敏感，但大多患者由MRD所引起復(fù)發(fā)而使得AML的長期無病生存率仍然很低.骨髓被認(rèn)為是AML MRD的首要位點(diǎn)，AML細(xì)胞通過與骨髓基質(zhì)黏附作用而免受細(xì)胞毒藥物的攻擊[48-50].研究表明，AML細(xì)胞與MSCs的黏附影響其生存和增值[51]，MSCs在體內(nèi)外都能起保護(hù)AML細(xì)胞免受化療的作用[52].黏附分子(特別是VLA-4整合素)和趨化因子受體CXCR4是AML細(xì)胞黏附到基質(zhì)細(xì)胞所必須的[53]，這種細(xì)胞黏附調(diào)節(jié)的藥物抗性(Cell Adhesion Mediated Drug Resistance，CAM-DR)能保護(hù)AML細(xì)胞自發(fā)性或藥物誘導(dǎo)的凋亡[52，54].CXCR4功能性的表達(dá)在AML膜表面[48，55]，其響應(yīng)功能，如趨化[56]，通常較淋巴細(xì)胞低.CXCR4和VLA4整合素共同調(diào)節(jié)了AML自發(fā)向MSCs遷徙[48]，遷徙到基質(zhì)層的AML細(xì)胞增值能力下降.這表明，AML細(xì)胞表達(dá)的CXCR4趨向于富集非周期性的AML細(xì)胞亞群到基質(zhì)層，那些細(xì)胞可能對細(xì)胞毒處理不敏感，它們可能代表了作為MRD的休眠白血病祖細(xì)胞[57].CXCR4的功能解釋了為什么在AML細(xì)胞表面表達(dá)的CXCR4對AML具有如此深遠(yuǎn)的負(fù)面影響[58-60].目前，在臨床上應(yīng)用Plerixafor動(dòng)員AML從保護(hù)性的骨髓微環(huán)境進(jìn)入血液，在血液中，AML細(xì)胞能被傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物所攻擊.

2.3 淋巴細(xì)胞白血病(ALL)

前體B急性淋巴細(xì)胞性白血病，是最普遍的兒童惡性病，在成人中是第二高發(fā)的急性白血病.由于白血病細(xì)胞的高流動(dòng)性特征，導(dǎo)致白血病細(xì)胞易滲透到延髓外.特別地，ALL細(xì)胞對延髓外ALL復(fù)發(fā)最常見中心神經(jīng)系統(tǒng)具有高親和力，在肝、脾和淋巴結(jié)也見ALL發(fā)生.這就可假定B-ALL細(xì)胞所對應(yīng)的正常前體B細(xì)胞在骨髓成熟期高度依賴于間質(zhì)微環(huán)境[61].研究人員發(fā)現(xiàn)，前體B細(xì)胞通過自身表達(dá)的CXCR4和分泌CXCL12的基質(zhì)細(xì)胞緊密聯(lián)系，BALL細(xì)胞表達(dá)功能性的CXCR4受體誘導(dǎo)白血病細(xì)胞向CXCL12趨化，自發(fā)性地以依賴于CXCR4和VLA4整合素的方式遷徙到分泌CXCL12的基質(zhì)細(xì)胞底部，ALL細(xì)胞上的CXCR4受體參與了白血病細(xì)胞歸巢到NOD/SCID鼠的骨髓，使用CXCR4特異性的受體拮抗劑封閉CXCR4阻斷了ALL細(xì)胞向CXCL12和MSCs的遷徙，一定程度上干擾了MSCs細(xì)胞對ALL細(xì)胞的細(xì)胞毒制劑的保護(hù)[62].

2.4 乳腺癌

CXCR4是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞上功能性表達(dá)的趨化因子受體[63].最初，CXCR4在乳腺癌細(xì)胞的主要功能被認(rèn)為是循環(huán)系統(tǒng)中CXCR4陽性的癌細(xì)胞靶向的、器官特異的轉(zhuǎn)移到表達(dá)CXCL12的靶器官，比如肺、肝、淋巴組織和骨髓[63].研究人員在動(dòng)物模型中，使用抗CXCR4抗體有效降低了局部和系統(tǒng)的乳腺癌轉(zhuǎn)移[63]，并已證實(shí)CXCR4/CXCL12軸具有以下功能:乳腺癌細(xì)胞CXCR4的活化能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(CXCL12的旁分泌功能)；CXCL12通過招募內(nèi)皮祖細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織而形成腫瘤血管(CXCL12的內(nèi)分泌)[64]，促進(jìn)腫瘤生長.基質(zhì)成纖維細(xì)胞組成型分泌CXCL12到腫瘤微環(huán)境[65]，瘤細(xì)胞高水平表達(dá)CXCR4與乳腺癌患者較差的生存率相關(guān)[66].CXCL12對癌細(xì)胞的多種促腫瘤作用表明，CXCR4拮抗劑單獨(dú)或者聯(lián)合細(xì)胞毒藥物能夠降低那些可存在MRD的患者的復(fù)發(fā)，增加惡性腫瘤患者對傳統(tǒng)藥物的響應(yīng)率.研究人員在乳腺癌動(dòng)物模型中使用T140[67]和Plerixafor[68]已經(jīng)顯示了預(yù)期的結(jié)果，證明CXCR4拮抗劑能開展在乳腺癌治療方面的應(yīng)用.

2.5 肺癌(SCLC)

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一種侵襲性的、快速轉(zhuǎn)移的癌癥.患者即使聯(lián)合放化療處理，由于很快產(chǎn)生抗藥性，其5年生存率僅有5%.CXCR4是表達(dá)在原代SCLC細(xì)胞和SCLC細(xì)胞系的主要趨化因子受體[24].CXCR4的活化誘導(dǎo)了SCLC細(xì)胞的遷徙和侵襲響應(yīng)，以CXCR4和整合素依賴的方式黏附到分泌CXCL12的基質(zhì)細(xì)胞[24].進(jìn)而，通過在SCLC細(xì)胞上的CXCR4信號(hào)誘導(dǎo)SCLC細(xì)胞上的整合素分子的活化和信號(hào)傳導(dǎo)[69].整合素調(diào)節(jié)SCLC細(xì)胞粘附到基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，從而保護(hù)SCLC細(xì)胞免受化療誘導(dǎo)的凋亡[69，70].總體上看，CXCR4協(xié)調(diào)SCLC細(xì)胞的整合素，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞黏附到基質(zhì)細(xì)胞，反過來貢獻(xiàn)于藥物抗性和腫瘤生長，CXCR4可能調(diào)控了具有骨髓參與高趨向的SCLC患者的不同轉(zhuǎn)移模式.非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的瘤細(xì)胞也表達(dá)CXCR4，但是水平比SCLC低[24].臨床上，肺癌患者對細(xì)胞毒化療的響應(yīng)非常短暫，特別是SCLC患者.本課題組的相關(guān)研究結(jié)果已證實(shí):在體外，CXCR4拮抗劑 SDF-1βP2G 能有效拮抗基質(zhì)細(xì)胞對SCLC細(xì)胞的化療保護(hù)；在體內(nèi)，采用SDF-1βP2G聯(lián)合依托泊苷的策略，能顯著延長SCLC移植瘤小鼠的存活時(shí)間.因此，使用CXCR4拮抗劑從SCLC保護(hù)性的微環(huán)境動(dòng)員癌細(xì)胞并聯(lián)合肺癌患者傳統(tǒng)化療手段是一種非常具有吸引力的方法.

3 CXCR4拮抗劑可能的副作用

持久或者長期對CXCR4/CXCL12軸進(jìn)行抑制將可能引起患者免疫系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)和造血功能障礙的副作用.相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育和免疫監(jiān)督過程中，CXCR4調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和歸巢到淋巴和胸腺等不同組織微環(huán)境[29，71].CXCR4拮抗劑在癌癥患者上使用的關(guān)注焦點(diǎn)是正常祖細(xì)胞的動(dòng)員，比如，調(diào)動(dòng)HSCs離開它們的微環(huán)境而進(jìn)行血液循化系統(tǒng).正常條件下，HSCs受骨髓niches的保護(hù)，然而在CXCR4拮抗劑聯(lián)合細(xì)胞毒藥物給藥使HSCs暴露于細(xì)胞毒藥物，這將導(dǎo)致長期的血細(xì)胞減少.最新研究報(bào)道，在AMD3100聯(lián)合化療藥物治療多發(fā)性骨髓瘤的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，使用AMD3100 2 d后，動(dòng)員的轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞和造血干細(xì)胞達(dá)到最高值，然而在第三天HSCs幾乎都?xì)w巢到骨髓，癌細(xì)胞則繼續(xù)停留在血液循化系統(tǒng)中.該研究結(jié)果提示，如果選擇正常干細(xì)胞已歸巢而癌細(xì)胞繼續(xù)滯留血液循環(huán)系統(tǒng)的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行化療，將有效降低細(xì)胞毒藥物對HSCs的損害.更特殊的副作用是，在給予兩例有心臟病史的患者40、160 mg/kg/h的Plerixafor后引起相關(guān)的心臟病并發(fā)癥[72].但Plerixafor用于干細(xì)胞動(dòng)員的臨床試驗(yàn)未見報(bào)道相關(guān)的副作用.

總之，CXCR4拮抗劑提供了一個(gè)全新的，從癌細(xì)胞保護(hù)性的微環(huán)境中動(dòng)員癌細(xì)胞進(jìn)入血液循化系統(tǒng)的靶向工具.被動(dòng)員的癌細(xì)胞對傳統(tǒng)藥物更敏感，有助于克服腫瘤患者的MRD和復(fù)發(fā).

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Application of CXCR4 Antagonists in Oncotherapy

LUO Jinghong1，G UO Zhigang2，ZENGJun2

(1.School of Industrial Manufacturing，Chengdu University，Chengdu 610106，China；2.School of Basic Medicine，Guangzhou Medical College，Guangzhou 510182，China)

CXCR4，a seven-transmembrane G-protein-coupled chemokine receptor，is expressed heavily in cancer cells.Stromal cells in which cancer cell metastasizes keep releasing a ligand for CXCR4，stromal cell-derived factor-1(SDF-1/CXCL12).Cancer cells expressing CXCR4 transfer and home along a gradient of the CXCL12.CXCL12 facilitates tight adhesion of cancer cells with stromal cells，which leads to drug resistance.CXCR4 antagonists，such as SDF-1βP2G developed by this lab ，Plerixafor(AMD3100)and T140 analogs alike，can disrupt adhesive tumor-stroma interactions and mobilize cancer cells from their protective stromal microenvironment，making them more exposed to conventional anti-cancer drugs.Therefore ，targeting the CXCR4-CXCL12 axismay be a novel and potential therapeutic approach in current clinical trialsfor tumor patients.

CXCR4 ；antagonist；oncotherapy

R730

A

1004-5422(2012)04-0309-07

2012-05-25.

羅競紅(1977—)，女，碩士，講師，從事生物制藥技術(shù)研究.