支氣管哮喘治療進(jìn)展

葛 敏

(天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科 300451)

支氣管哮喘治療進(jìn)展

葛 敏

(天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科 300451)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與、以氣道高反應(yīng)為主要病理生理特征的氣道慢性特殊性炎癥性疾病。其病因與發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。個(gè)體變應(yīng)性體質(zhì)及環(huán)境因素是其發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，氣道的變應(yīng)性炎癥是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。目前治療哮喘的藥物種類較多，現(xiàn)將有關(guān)藥物治療進(jìn)展綜述如下。

支氣管哮+喘;藥物治療;進(jìn)展

1 支氣管舒張藥

1.1 β2受體激動(dòng)劑(SABA)主要通過作用于呼吸道的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷含量增加，游離Ca2減少，從而迅速松馳支氣管平滑肌，還能促進(jìn)粘液分泌與纖毛清除功能;且具有一定的抗炎作用如阻止肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，阻止白三烯組胺等引起的支氣管粘膜微血管滲漏等，與糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用［1］。β2受體激動(dòng)劑是控制哮喘急性發(fā)作的首選藥物。聯(lián)合吸入β2受體激動(dòng)劑能取得更好的支氣管舒張作用，降低住院率。特別是聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑(LABA)可以降低哮喘發(fā)作頻率及減少SABA用量，改善哮喘患者的肺功能。但是隨著沙美特羅多中心研究(SMART)結(jié)果的公布，SABA在哮喘治療地位中的安全性應(yīng)該重新評價(jià)［2］。哮喘治療受β2受體多態(tài)性的影響:通過研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)則使用SABA哮喘發(fā)作次數(shù)反而增加。對β2受體分子結(jié)構(gòu)的深入研究顯示，患者的分子結(jié)構(gòu)各不相同，如果第16位氨基酸為甘氨酸/甘氨酸(Gly/Gly)純合子，即使規(guī)則使用SABA也不會引起哮喘發(fā)作增加;如果為精氨酸/精氨酸(Arg/Arg)純合子，規(guī)則使用SABA治療的最初2周清晨峰流速(PEF)迅速改善，但2周后逐漸下降，可導(dǎo)致哮喘病情加重，引起急性發(fā)作，使患者的肺功能逐漸惡化。對于這種Arg/Arg純合子表型者可吸入抗膽堿藥物［3］。研究結(jié)果顯示規(guī)則使用沙美特羅組哮喘相關(guān)的病死率顯著高于安慰劑組，長期使用LABA的安全性備受關(guān)注［2，4］。GINA2006進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)長效β2受體激動(dòng)劑不應(yīng)單獨(dú)用于哮喘的治療;其不再被推薦為任何一個(gè)步驟的聯(lián)合用藥，除非與適當(dāng)劑量的ICS合用［5］。β2受體激動(dòng)劑的主要不良反應(yīng)是骨骼肌震顫，快速型心律失常、低鉀血癥等，停藥后可好轉(zhuǎn)。

1.2 抗膽堿能藥物 為膽堿能受體(M)受體拮抗劑，通過抑制乙酰膽堿釋放，阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)通路，降低迷走神經(jīng)興奮性而起舒張支氣管平滑肌的作用。常用的藥物有:異丙托溴胺、噻托溴胺等。異丙托溴銨是治療哮喘急性發(fā)作的吸入型抗膽堿能藥物，其支氣管擴(kuò)張作用不如β2顯著，吸入后30分鐘起效，持續(xù)作用約6小時(shí)。新型長效抗膽堿藥噻托溴胺選擇作用于副交感神經(jīng)的毒蕈堿受體亞型M1、M3受體，提高對M1和M3受體的選擇性而延長了作用時(shí)間，避免了因M2受體阻斷而導(dǎo)致的唾液分泌和瞳孔散大等副作用。噻托嗅胺可與M2受體解離迅速，與M1、M3受體解離緩慢，避免了因長時(shí)間阻斷M2受體而導(dǎo)致乙酰膽堿釋放增加，引起支氣管擴(kuò)張效應(yīng)減弱，且該藥作用持續(xù)時(shí)間長，有研究表明吸人噻托溴胺可在哮喘病人中拮抗膽堿激發(fā)試驗(yàn)3天以上。噻托溴銨每日僅應(yīng)用1次，比異丙托溴銨每天3～4次用藥方便，其持久的支氣管舒張作用可以改善夜間支氣管收縮癥狀。近年來對這類藥物的深入研究發(fā)現(xiàn)它還具一定的抗炎作用［4］。聯(lián)用抗膽堿藥和β2受體激動(dòng)劑可以產(chǎn)生協(xié)同作用。

1.3 茶堿類藥物由于茶堿類藥物既沒有受體激動(dòng)劑所具有的快速支氣管擴(kuò)張作用，也沒有皮質(zhì)激素那樣強(qiáng)大的抗炎作用，而且具有非常顯著的不良反應(yīng)，很多國家把茶堿作為一種輔助治療。但是隨著其在抗炎、免疫調(diào)節(jié)及氣道重建中的作用的證實(shí)，促使人們對茶堿在哮喘治療中的作用進(jìn)行重新評價(jià)。雖然其治療的真正分子機(jī)制尚未闡明［6］，但很多臨床研究顯示，應(yīng)用緩釋型茶堿可有效控制哮喘癥狀和改善肺功能，由于它持續(xù)時(shí)間長，因而在控制夜間哮喘中十分有益。常用的藥物有:氨茶堿、二羥丙茶堿、茶堿緩釋片、茶堿控釋片等。茶堿的治療劑量和中毒劑量較接近，因此臨床上使用氨茶堿時(shí)最好能夠進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測?？箽獾雷儜?yīng)性炎癥藥。

2 治療效果

2.1 糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的地位逐漸得到肯定，也是到目前為止控制氣道炎癥最有效的藥物［7，8］，可調(diào)控靶細(xì)胞的 用轉(zhuǎn)錄，抑制多種炎性細(xì)胞的活化及炎性因子的生成和釋放，減少微血管的滲漏，提高受體的敏感性，進(jìn)而預(yù)防氣道重塑。臨床上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要有全身應(yīng)用和吸入應(yīng)用兩種方法，全身用藥主要用于中、重度急性發(fā)作的哮喘，常用藥物有地塞米松、強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍等。糖皮質(zhì)激素吸入治療是哮喘抗炎治療和長期維持治療最主要的方法，目前常用于吸入治療的糖皮質(zhì)激素有丙酸倍氯有米松、氟替卡松、布地奈德，借助MDI或干粉劑吸入治療。常用劑量為400－800微克/天。吸入用藥主要作用于呼吸道局部，所用劑量較少，藥物進(jìn)入血液后既在肝臟迅速滅活，全身不良反應(yīng)較少發(fā)生，故更使用于慢性哮喘的長期治療。吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)主要的不良反應(yīng)為局部反應(yīng)，表現(xiàn)為喉部刺激和咳嗽、口咽部念珠菌病及聲嘶，吸藥后漱口或用貯霧罐吸入可防止這些副作用發(fā)生。

2.2 白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑是新一代非皮質(zhì)激素類抗炎藥物，能選擇性地抑制氣道平滑肌中自三烯多肽的活性，并能有效預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤及支氣管痙攣，減少氣道因變應(yīng)原刺激引起的細(xì)胞和非細(xì)胞性炎癥物質(zhì)，能抑制氣道高反應(yīng)性.對二氧化硫、運(yùn)動(dòng)和冷空氣等刺激及各種變應(yīng)原引起的速發(fā)性和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)均有抑制作用。目前臨床上常用的白三烯受體拮抗劑主要為扎魯司特和孟魯司特，還有白三烯合成抑制劑(齊留通)。白三烯受體拮抗劑還可以減少中至重度哮喘患者ICS的用量，提高哮喘的控制率［9］。有研究發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑治療吸煙的哮喘患者的療效優(yōu)于非吸煙者［10］。齊留通(zileuton)是5一脂氧合酶抑制劑，該藥是一種高選擇性5－脂氧合酶抑制劑，可以減少白三烯的生成，從而改善哮喘患者氣道炎癥、水腫、支氣管平滑肌收縮及黏液高分泌。其不良反應(yīng)與白三烯受體拮抗劑相似，但長期應(yīng)用可致肝功能改變、轉(zhuǎn)氨酶升高，偶見黃疸性肝炎，停藥后均可恢復(fù)正常［11］。

2.3 色甘酸鈉和奈多羅米色甘酸鈉和奈多羅米是一種獨(dú)特的非激素類吸入抗炎劑，確切作用機(jī)理還未被完全揭示，認(rèn)為最終共同的作用環(huán)節(jié)是阻滯肥大細(xì)胞的活化。奈多羅米的療效優(yōu)于色甘酸鈉。這類藥物安全性高，多用于兒童哮喘，尤其對于運(yùn)動(dòng)相關(guān)性哮喘有效［12］。有研究認(rèn)為對于哮喘兒童，盡早吸人色苷酸鈉有可能比ICS治療獲得更好的臨床療效［13］。對于大劑量ICS治療控制不佳的成人重度哮喘患者，聯(lián)合吸人色苷酸鈉后能改善其臨床癥狀和肺功能［14］。色甘酸鈉主要用于哮喘的預(yù)防，其不良反應(yīng)少，偶爾咽部不適、胸悶、皮疹。

3 其它治療方法

3.1 靶向治療奧馬佐單抗(omalizumab)是目前已研制成功的供人體使用的重組抗體免疫球蛋白E(IgE)單克隆抗體，它能夠與肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞(EOS)表面受體結(jié)合，預(yù)防炎性介質(zhì)前體的釋放，減少過敏反應(yīng)，治療輕、中、重度哮喘，2007年美國FDA已批準(zhǔn)奧馬佐單抗用于12歲以上中重度持續(xù)哮喘患者的治療。我國中華醫(yī)學(xué)會2008年支氣管哮喘防治指南推薦奧馬佐單抗可用于血清IgE水平增高的哮喘患者。此外，腫瘤壞死因子－a(TNF－a)拮抗劑、IL－5受體拮抗劑和抗IL－5抗體目前正處在臨床實(shí)驗(yàn)中。

3.2 中醫(yī)藥治療支氣管哮喘屬于中醫(yī)學(xué)的“哮證”“哮病”等范疇，發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，臨床分為寒哮、熱哮兩大類;緩解期以本虛為主，分為肺虛、脾虛、腎虛。中醫(yī)藥治療哮喘的的作用靶點(diǎn)和途徑尚不明確，使中醫(yī)藥在哮喘防治尚難與國際接軌，這有待于我國中醫(yī)藥工作者的進(jìn)一步努力。

總之大多數(shù)哮喘患者通過現(xiàn)有的常規(guī)治療方法，癥狀能得到很好的控制，不過，仍有少數(shù)患者哮喘難以控制。隨著對哮喘機(jī)制的進(jìn)一步深入了解，治療哮喘的新藥物和新療法的進(jìn)一步發(fā)展，更多哮喘患者會達(dá)到良好控制或完全控制，達(dá)到正常人或接近正常人的生活。

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B ［學(xué)科分類代碼］320.2415

2012－04－10

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