淺表性膀胱尿路上皮癌TUR-Bt術(shù)后膀胱灌注吡柔比星及絲裂霉素療效及安全性比較

李建昌 柳建軍 許志堅 黃木春

膀胱尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，臨床以淺表性腫瘤最為多見，現(xiàn)多采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumors，TUR-Bt)治療，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)病例其惡性程度增高。灌注化療藥物如絲裂霉素、吡柔比星等或灌注BCG等治療可消除殘余病變及原位癌，延緩腫瘤復(fù)發(fā)，從而提高患者生存率及生活質(zhì)量。筆者對我院2009年1月至2011年12月在我院診斷為淺表性膀胱尿路上皮癌行TUR-Bt治療術(shù)后的的47例患者采用吡柔比星及絲裂霉素膀胱灌注治療，觀察其效療與安全性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2011年12月，在我院診斷為淺表性膀胱尿路上皮癌行TUR-Bt的患者共47例，其中男34例，女13例，最小40歲，最大82歲，平均64歲，腫瘤單發(fā)34例，多發(fā)10例，初發(fā)腫瘤40例，復(fù)發(fā)7例，其中行膀胱部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)2例，TUR-Bt術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)2例，腫瘤最大直徑4.3cm。術(shù)前常規(guī)腹部、泌尿系B超了解患者腎功能、上尿路有無積水及占位病變，常規(guī)膀胱鏡檢查加活檢，部分腫瘤較大患者行盆腔CT檢查了解腫瘤在膀胱壁浸潤深度及有無腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本組病例均無淋巴轉(zhuǎn)移。均采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。

1.2 分組與治療方法 將47例膀胱尿路上皮癌TUR-Bt術(shù)后患者隨機分為吡柔比星組與絲裂霉素組共兩組。吡柔比星由深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，10 mg/支，吡柔比星30 mg用注射用水5 ml溶解后，加5%葡萄糖注射液至30 ml，經(jīng)導(dǎo)尿管排空膀胱后注入膀胱內(nèi)，每7～8 min更換1次體位，保留30 min;絲裂霉素由日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社生產(chǎn)，10 mg/支，絲裂霉素20 mg溶于30 ml生理鹽水中，經(jīng)導(dǎo)尿管排空膀胱后，經(jīng)尿管注入膀胱，每15 min更換1次體位，保留120 min。兩組患者均于術(shù)后24 h內(nèi)進行首次膀胱灌注化療。兩組膀胱灌注療程開始時每周1次，共8次;以后每月1次，共10次。膀胱灌注后觀察患者有無尿頻、尿急、尿痛、血尿，定期行血常規(guī)、尿常規(guī)、泌尿系B超、血肝功、腎功等檢驗檢查。術(shù)后第一年每3個月復(fù)查膀胱鏡，第二年每6個月復(fù)查膀胱鏡1次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理，用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 47例膀胱尿路上皮癌患者中，吡柔比星組23例，男16例，女7例，年齡40～82歲，平均62歲，Ta 17例，T1期4例，T2a期2例。絲裂霉素組24例，男18例，女6例，Ta 16例，T1期5例，T2a期3例。2組病理分級及臨床分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 療效比較 吡柔比星組復(fù)發(fā)2例(8.7%)，患者1例為多發(fā)腫瘤另1例為T2a期患者，分別于術(shù)后9個月及18個月時復(fù)查膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)小腫瘤，均再次行TUR-Bt。絲裂霉素組復(fù)發(fā)4例(16.7%)，患者均為為T1期T或2a期腫瘤，且2例為腫瘤多發(fā)患者，復(fù)發(fā)時間為術(shù)后3個月至2年不等。吡柔比星組復(fù)發(fā)率明顯低于絲裂霉素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 安全性評價 膀胱灌注治療期間，多數(shù)患者導(dǎo)尿行膀胱灌注治療后24至48 h均有尿道發(fā)熱、尿道不適感，癥狀較輕無需用藥治療。吡柔比星組有1例65歲患者，合并前列腺增生癥，吡柔比星保留120 min后出現(xiàn)明顯的排尿困難、尿頻、尿急、尿痛，經(jīng)對癥治療癥狀漸緩解，此后該患者仍繼續(xù)用吡柔比星灌注，保存30 min，未再出現(xiàn)明顯膀胱刺激癥。膀胱刺激癥吡柔比星組2例(8.7%)，絲裂霉素組3例(12.5%)，吡柔比星組膀胱刺激癥較少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

研究表明淺表性膀胱腫瘤TUR-BT術(shù)后10%～67%的患者會在術(shù)后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)，24% ～84%的患者術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)［1］。腫瘤復(fù)發(fā)原因主要有新生腫瘤、手術(shù)種植、手術(shù)不徹底而遺漏腫瘤等3種情況［2］。為減少術(shù)后復(fù)發(fā)，膀胱灌注化療顯得至關(guān)重要膀胱內(nèi)灌注藥物治療，膀胱灌注可降低和延緩腫瘤復(fù)發(fā)、防止腫瘤發(fā)生浸潤，消除殘余病變及原位癌，從而提高生存率及生活質(zhì)量［3］。臨床上用于膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的藥物種類繁多。THP及絲裂霉素是臨床使用最多的兩種藥物。THP是在阿霉素的氨基糖4上增加一個吡喃環(huán)人工合成，其可直接嵌入DNA雙鏈間DNA聚合酶，阻礙DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，在G位2期終止細胞分裂，從而使癌細胞死亡，具有很強的抗癌活性，是新一代半合成葸環(huán)類抗腫瘤藥物。而絲裂霉素由鏈霉菌提取，化學(xué)結(jié)構(gòu)具有苯醌、乙酰亞胺基及氨甲酰三個活性基團，作用與烷化劑相似，與DNA鏈形成交聯(lián)，抑制DNA復(fù)制，對RNA也有抑制作用。屬細胞周期非特異性藥物。用于膀胱灌注時可在膀胱腔內(nèi)形成高濃度，使癌細胞變性壞死，從而殺死癌細胞并減少復(fù)發(fā)，而正常黏膜對該藥有抗藥性。

研究顯示膀胱癌術(shù)后膀胱灌注吡柔比星，隨訪2年腫瘤復(fù)發(fā)率較絲裂霉素低、出現(xiàn)膀胱刺激征機率與絲裂霉素相似、血尿出現(xiàn)機率與絲裂霉素C相似［4］。亦有研究表明術(shù)后24 h內(nèi)完成首次化療藥物膀胱灌注可以更有效地殺滅脫落癌細胞及膀胱壁淋巴管內(nèi)殘存癌細胞，且吡柔比星膀胱熱灌注可以提高膀胱灌注的療效，不良反應(yīng)小，耐受性好［5］。其缺點是相對的增加了藥物的吸收［6］。本研究吡柔比星組復(fù)發(fā)2例(8.7%)，絲裂霉素組復(fù)發(fā)率(16.7%)，吡柔比星組復(fù)發(fā)率較低，差異顯著。在防治膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面，吡柔比星療效優(yōu)于絲裂霉素。本組病例術(shù)后早期行膀胱灌注，研究表明早期膀胱灌注可降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)率［7］，且全身和局部的不良反應(yīng)于后者相比無明顯差別，具有更好的臨床療效和耐受性。對于部分腫瘤浸潤較深或手術(shù)創(chuàng)面較深的患者則延遲灌注的時間，可減少并發(fā)癥的出現(xiàn)。

吡柔比星膀胱灌注不良反應(yīng)明顯主要與其在膀胱內(nèi)保留時間過長(開始達120 min)有關(guān)。本組1例患者吡柔比星膀胱灌注后保留120 min，出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、排尿困難，經(jīng)給予抗炎、解痙對癥等治療癥狀緩解，此后注意膀胱灌注后藥物保留時間縮短至30 min內(nèi)，以后不適癥狀輕。此外，吡柔比星灌注不良反應(yīng)還與藥物配制也有關(guān)系。研究表明，用生理鹽水作為溶媒，藥物溶解慢，顆粒大，易引起刺激反應(yīng)。我們采用注射用水溶解后再用5%葡萄糖注射液稀釋后灌注，局部副反應(yīng)發(fā)生率較少，臨床有用生理鹽水作為溶媒出現(xiàn)副作用較大的報道［7］。有報道膀胱灌注出現(xiàn)尿道狹窄病例，可能與以下兩方面有關(guān):一是在治療期間未見有明顯的藥物刺激引起的局部反應(yīng):二是TURP術(shù)后尿道狹窄也不排除尿道創(chuàng)傷所致。本組出現(xiàn)明顯尿道狹窄，可能與觀察時間短、膀胱灌注均采用10F至14F尿管導(dǎo)尿有關(guān)。

吡柔比星膀胱灌注用于治療膀胱癌其膀胱內(nèi)保留時間短，僅為30 min，門診使用方便。此外吡柔比星全身不良反應(yīng)輕，研究顯示吡柔比星膀胱灌注僅極少量被正常膀胱吸收，在肝、腎組織中的濃度極低，而膀胱腫瘤組織中的濃度較高，約為阿霉素的1.9倍［8］，具有腫瘤組織靶向性分布及全身吸收極少的特點。本組患者定期門診復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等檢查，未見骨髓抑制、肝腎功能損害等異常。絲裂霉素具有價格低廉、不良反應(yīng)低等特點，而吡柔比星具有膀胱內(nèi)保留時間短、療程短、療效高及門診治療方便等優(yōu)點。

［1］Sylvester RJ，Van der Meijden AP，Oosterlinck W，et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables·Eur Urol，2006，49:466-477.

［2］吳階平.吳階平泌尿外科.濟南:山東科學(xué)技術(shù)出版社，2004:974-975.

［3］顧方六.尿路上皮腫瘤的診斷和治療.吳階平.泌尿外科學(xué).濟南:山東科學(xué)技術(shù)出版社。2004:973-976.

［4］唐良友，何慶鑫，胡軒，等.吡柔比星與絲裂霉素C比較膀胱灌注預(yù)防膀胱腫瘤復(fù)發(fā)有效性及安全性的meta分析.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，41(9):824-829.

［5］唐中山，高洪亮，毛利峰，等.絲裂霉素與吡柔比星膀胱熱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效對比觀察.臨床醫(yī)學(xué)，2011，31(9):25-27.

［6］仲鋒，馬鳴，經(jīng)尿道電切聯(lián)合膀胱灌注治療膀胱腫瘤72例.濟寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，34(2):110-111.

［7］梅紅兵，王鳳，常江平，等.吡柔比星術(shù)后即刻膀胱灌注聯(lián)合常規(guī)灌注預(yù)防表淺性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的對照研究.臨床泌尿外科雜志，2010，25(7):536-538.

［8］Akaza H，Niijima T，Hisamatsu T，et al.Comparative investigation on use of(2''R)-4'-O-tetrahydropyranyl-adriamycin and adriamycin as intravesical chemotherapy for superficial bladder tumors.Urology，1988，32(2):141-145.