植物雌激素對神經(jīng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展

冷揚(yáng) 鮑波

植物雌激素(phytoestrogens)是一類存在于植物、水果和蔬菜中的非甾體類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性雌激素極為相似。對植物雌激素的研究發(fā)現(xiàn)，它對人類具有保健作用，無顯著毒性，因而是一種理想替代雌激素的藥物。植物雌激素與骨質(zhì)疏松癥、心血管病、更年期綜合征及某些癌癥發(fā)病率較低有密切關(guān)系［1］。同時(shí)，植物雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用也越來越被重視。隨著研究的深入，人們對植物雌素的組成特點(diǎn)、生物學(xué)功能及作用機(jī)制也有進(jìn)一步的認(rèn)識。

1 植物雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)、體內(nèi)活性形式及主要生物學(xué)特性

植物雌激素多以糖苷的形式存在于植物中，無生物活性，進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)腸道細(xì)菌糖苷酶解為有活性的苷元，經(jīng)進(jìn)一步代謝，異黃酮可轉(zhuǎn)化為對乙基酚及活性更強(qiáng)的雌馬酚和氧-去甲基安哥拉紫檀素，木酚素轉(zhuǎn)化為腸內(nèi)脂和腸二醇，這些代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)均與雌二醇(17β-estradiol)分子結(jié)構(gòu)相似。將植物雌激素與17β-雌二醇的結(jié)構(gòu)比較，可以發(fā)現(xiàn)它們都有一對羥基，具有相似的距離，以及存在一個(gè)酚環(huán)，在人體內(nèi)可與雌激素的α、β兩種受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合，發(fā)揮微弱的雌激素樣作用。然而，不同植物雌激素結(jié)構(gòu)的一些細(xì)微差異都可能極大改變雌激素的活性。

植物雌激素不僅具有雌激素樣作用，它還可與雌二醇競爭性結(jié)合ER，產(chǎn)生雌激素拮抗作用，故具有雙向性，主要取決于其劑量、機(jī)體的內(nèi)源性雌激素狀態(tài)及ER的數(shù)量和類型。通常情況下，植物雌激素與ER結(jié)合后的潛在效應(yīng)與劑量間存在U型關(guān)系，低劑量時(shí)與雌激素競爭結(jié)合ER，表現(xiàn)為抗雌激素作用;中劑量時(shí)產(chǎn)生一定的雌激素活性;高劑量時(shí)可活化因雌激素不足未能活化的ER，產(chǎn)生雌激素增強(qiáng)效應(yīng)［2］。植物雌激素除具有以上特性之外，還具有一些與ER不相關(guān)的生理效果，如抗氧化能力、抗增殖以及抗血管增生效果等。

2 植物雌激素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響

雌激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有廣泛的作用［3］，如拮抗β淀粉樣蛋白(beta-amyloid，Aβ)的毒性、增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的功能、減少Aβ的產(chǎn)生、抗氧化應(yīng)激、增加腦缺血時(shí)局部腦血流量，減輕腦缺血時(shí)的損傷等。植物雌激素同雌激素一樣，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有重要的作用。兩者都能延緩神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用。如植物雌激素能增加去卵巢大鼠基底前腦膽堿能神經(jīng)元的表達(dá)［4］;能增加海馬神經(jīng)元中NO合酶的表達(dá)，改善去卵巢大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，提示對中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變具有保護(hù)作用［5］。植物雌激素大豆異黃酮配伍葉酸后可以在一定程度上抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷和增強(qiáng)細(xì)胞的活力［6］。動物實(shí)驗(yàn)證明，丹參酮ⅡA和葛根素對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷具有良好的保護(hù)作用。丹參酮ⅡA(25 mg/kg)能使腦缺血大鼠的神經(jīng)行為明顯改善，腦梗死范圍和腦含水量顯著降低，并可拮抗腦缺血再灌注引起的SOD活力下降及MDA含量升高［7］。葛根素可使永久性大腦中動脈阻斷模型大鼠的大腦皮層正常神經(jīng)細(xì)胞密度顯著增加［8］。長期葛根素治療還可通過影響海馬谷氨酸能和γ-氨基丁酸能遞質(zhì)系統(tǒng)改善雌激素剝奪引起的小鼠記憶損傷，而該作用可能與葛根素的植物雌激素樣活性有關(guān)。張博生等［9］用含有植物雌激素的中藥黃茂、三七、黃答、麥冬等按一定比例灌胃大鼠并制成缺血再灌注腦損傷物雌激素的分類及其生理功能模型，發(fā)現(xiàn)中藥組腦梗死面積顯著減小;免疫印跡蛋白測定結(jié)果表明:中藥處理組缺血側(cè)腦皮質(zhì)雌激素受體表達(dá)高于對照組，說明含植物雌激素的中藥有明顯的腦保護(hù)作用，并可能是通過激活ERβ而具有保護(hù)作用的。基礎(chǔ)和臨床研究還發(fā)現(xiàn)植物雌激素可有效預(yù)防早老性癡呆［10］;雌激素缺乏可升高阿爾茨海默病的發(fā)病率［11］。

2.1 拮抗Aβ的毒性作用 阿爾茨海默病的一個(gè)重要的病理特征是腦組織和血管周圍異常沉積和老年斑形成，老年斑的主要成分為Aβ。Aβ的聚凝被認(rèn)為是AD發(fā)病機(jī)制的核心。Aβ對大鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞有毒性作用，而雌二醇可以抑制Aβ誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，具有神經(jīng)保護(hù)作用。在體外細(xì)胞培養(yǎng)中，羅蔓等［12］觀察到植物雌激素能保護(hù)PC12和T47 d細(xì)胞免受Aβ的毒性作用。Wang等［13］在體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，植物雌性激素能保護(hù)皮質(zhì)神經(jīng)元免受Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

2.2 對中樞膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的影響 中樞膽堿能參與調(diào)節(jié)哺乳動物的神經(jīng)元興奮性、皮質(zhì)可塑性以及學(xué)習(xí)記憶過程，與腦認(rèn)知功能密切相關(guān)。膽堿能神經(jīng)元明顯丟失或受損被認(rèn)為是AD發(fā)病的機(jī)制之一。觀察植物雌激素對去卵巢大鼠基底前腦膽堿能神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)植物雌激素具有類雌激素作用，能增強(qiáng)基底前腦膽堿能神經(jīng)細(xì)胞的表達(dá)，從而達(dá)到預(yù)防和治療老年性癡呆的目的［14］。雌激素-神經(jīng)生長因子系統(tǒng)在腦中發(fā)揮重要作用，明顯影響基底前腦膽堿能神經(jīng)元區(qū)域的表達(dá)。雌激素受體與NGF受體(神經(jīng)生長因子受體)位于細(xì)胞內(nèi)同一位點(diǎn)，表明它們作用同一神經(jīng)元，通過協(xié)調(diào)作用共同調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、分化、再生及可塑性的基因表達(dá)，改善膽堿能神經(jīng)元的老化及損傷，提示中樞膽堿能神經(jīng)元受神經(jīng)營養(yǎng)因子和雌激素的雙重調(diào)節(jié)［15］。這就為植物雌激素對中樞的影響提供功能基礎(chǔ)。另有研究指出成年雌鼠去卵巢2周，注射植物雌激素困6周，發(fā)現(xiàn)大腦皮層和海馬組織中膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶、單胺氧化酶-B(MAO-B)及N-甲基-D-天門冬氨酸受體的活性均接近正常，并且通過主動和被動回避性跳臺實(shí)驗(yàn)，觀察大鼠學(xué)習(xí)和記憶也有改善［16］。

2.3 對胺能神經(jīng)的影響 多巴胺傳遞缺陷可導(dǎo)致帕金森氏病樣的運(yùn)動失調(diào)和遲緩型運(yùn)動障礙。5-羥色胺能及去甲腎上腺素能系統(tǒng)也與認(rèn)知功能和情緒的調(diào)控有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，將植物雌激素注射進(jìn)雌鼠及卵巢切除大鼠側(cè)腦室，可快速增加雌鼠、OVX鼠杏仁核多巴胺(dopamine，DA)的釋放，在中樞發(fā)揮類雌激素作用，調(diào)節(jié)DA能神經(jīng)遞質(zhì)的功能［17］，可以抑制去卵巢大鼠腦單胺氧化酶活性，減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，這可能也是改善AD的機(jī)制之一。

2.4 對興奮性氨基酸的影響 谷氨酸能神經(jīng)傳遞對于神經(jīng)生殖內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)是很重要的。谷氨酸激動劑如N-甲基-D-氨基玻拍酸(NMDA)對促性腺激素釋放激素GnRH的分泌的促進(jìn)作用依賴于雌激素的存在，表明雌激素具有對下丘腦谷氨酸反應(yīng)機(jī)制的一些元件具有刺激或抑制作用。研究表明，激素介導(dǎo)上調(diào)海馬谷氨酸受體亞型(NMDAR)的表達(dá)，雌二醇誘導(dǎo)大鼠海馬CAI區(qū)產(chǎn)生NMDA受體連結(jié)位點(diǎn)。谷氨酸受體被阻滯可直接影響突觸可塑性的形成，造成學(xué)習(xí)記憶障礙。突觸的長時(shí)程增強(qiáng)電位主要由NMDA受體完成。研究表明，卵巢切除大鼠和AD患者腦中NMDA受體數(shù)降低［18］，植物雌激素可使NMDA受體活性增加。

3 植物雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制

3.1 直接基因途徑 植物雌激素和雌激素的不同臨床作用主要是通過對ERα和ERβ基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)而實(shí)現(xiàn)的，雌激素在組織中是全激動劑，因?yàn)樗鼪]有選擇地與ERa和ERβ結(jié)合，通過雌激素應(yīng)答元件(ERE)和AP-1途徑激活和抑制基因轉(zhuǎn)錄，觸發(fā)所有轉(zhuǎn)錄途徑的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生有益的臨床效果，但是，也引起不良的臨床反應(yīng)。與之相比，作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑SERMs發(fā)揮作用是因?yàn)樗鼈冏钄嗔薊RE途徑和激活了AP-1途徑，雌激素-核受體復(fù)合物同ERE作用，激活轉(zhuǎn)錄過程，上調(diào)下游基因，通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄發(fā)揮選擇性臨床作用［19］。通過這種作用途徑可以:①調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)。神經(jīng)細(xì)胞正是通過軸突和樹突的生長，建立突觸間的聯(lián)系才得以對抗損傷。植物雌激素可以增加突觸的數(shù)量，并促進(jìn)軸突和樹突的生長。②增加神經(jīng)生長因子及其受體的表達(dá)。③對抗凋亡基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用。雌激素可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和生存之間的平衡從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用。

3.2 非基因途徑

3.2.1 膜受體學(xué)說 植物雌激素結(jié)合受體不在核內(nèi)，而可能存在胞膜上，通過第二信使，完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致一系列蛋白質(zhì)磷酸化，以及通過CREP(CAMP反應(yīng)成分-結(jié)合蛋白)，控制基因表達(dá)。

3.2.2 信號傳導(dǎo)通路 ①M(fèi)APK途徑。MAPK途徑在雌激素導(dǎo)致的神經(jīng)保護(hù)作用中起著重要的作用。主要是雌激素激活了MAPK起到類似神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用。②Akt途徑。腦缺血引起的細(xì)胞凋亡涉及Akt途徑。Wise等報(bào)道，雌激素［20］可以激活A(yù)kt/蛋白激酶B途徑，并由此增加抗凋亡蛋白質(zhì)Bol-2的表達(dá)。

4 小結(jié)

植物雌激素是一種來源廣、安全無害的預(yù)防保健品，對人體有眾多益處，其在預(yù)防心血管疾病和骨質(zhì)疏松以及抗癌等方面有著確切的作用，同時(shí)也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮保護(hù)作用，尤其在預(yù)防和治療婦女AD疾病方面。植物雌激素有很多雌激素不可替代的優(yōu)點(diǎn)，但是，到目前為止，植物雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制還不清楚，同時(shí)有關(guān)植物雌激素的安全性評價(jià)也有待進(jìn)一步研究。隨著研究的深入，其作用機(jī)制和安全性將得到更好的解釋。

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