眼眶原發(fā)性NK/T細(xì)胞淋巴瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙建寶 陳琛

眼眶原發(fā)性NK/T細(xì)胞淋巴瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙建寶 陳琛

目的提高對結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的認(rèn)識。方法報告1例原發(fā)于眼眶的NK/T細(xì)胞淋巴瘤，結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析討論。結(jié)果患者曾被誤診為眼眶炎性假瘤，后經(jīng)免疫組化確診為眼眶NK/T細(xì)胞淋巴瘤。腫瘤細(xì)胞免疫表型為CD56+，CD2+，CD45RO+，CD79a+，CD20-，CD21-，CD38-，CD138-。應(yīng)用放療及化療，患者未能完全緩解，病程中合并噬血細(xì)胞綜合征，最后死亡。結(jié)論眼眶原發(fā)性NK/T細(xì)胞淋巴瘤罕見，容易誤診，侵襲性強(qiáng)，確診手段為免疫組化，治療效果差，預(yù)后不良。

眼眶腫瘤;NK/T細(xì)胞;淋巴瘤

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type)為少見的惡性腫瘤，原發(fā)于眼眶者更為罕見，侵襲性強(qiáng)，破壞性大，極易誤診，目前尚缺乏理想的治療措施，預(yù)后較差［1］?，F(xiàn)報告1例眼眶原發(fā)性NK/T細(xì)胞淋巴瘤病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤臨床病理特征及診治方法的認(rèn)識。

1 病例資料

患者，女，54歲，因反復(fù)左眼上瞼紅腫5月入院。患者5月前因左眼上瞼紅腫，發(fā)熱，體溫38℃～39℃，無明顯疼痛及眼部分泌物增多，以血管炎待排在本院風(fēng)濕免疫科住院治療，血常規(guī)、血沉，血生化、自身免疫相關(guān)抗體，胸部X線、腹部B超等檢查均未見明顯異常，核磁共振檢查提示左眼眶部占位，應(yīng)用小劑量甲強(qiáng)龍治療，眼部癥狀有所減輕，體溫仍38℃左右，無咳嗽及憋喘。到山東省某醫(yī)院取病理考慮炎性假瘤，予甲強(qiáng)龍500 mg沖擊3 d，效果理想，眼瞼腫脹消退，體溫恢復(fù)正常，停藥2 d后眼瞼紅腫復(fù)發(fā)，再次體溫升高。在北京同仁醫(yī)院手術(shù)切除眼眶腫塊，病理診斷為:左眼眶內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤，免疫組化示:CD2+，CD45RO+，CD20-，CD79a+，CD38-，CD138-，CD56+，CD21-，Ki67增殖指數(shù)80%;TB-; EBV+;確診為原發(fā)性左眼眶內(nèi)NK/T細(xì)胞淋巴瘤。于2011-4月來本院血液科住院治療。入院查體見:T 37.8℃，P 81次/min，R 19次/min，BP110/70 mm Hg，中年女性，神志清，皮膚黏膜無黃、染皮疹及出血點(diǎn)，左眼瞼紅腫明顯，左眼眶部位可見手術(shù)瘢痕，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，胸骨無壓痛，雙肺無啰音，心律規(guī)整，心音有力，未聞及病理性雜音，肝脾未觸及。入院予CHOP方案化療一周期，眼部紅腫有所減輕，體溫仍不穩(wěn)定，繼之予局部放射治療，眼部紅腫基本消退，局部可見色素沉著。于2011-6月再次出現(xiàn)左眼瞼紅腫，高熱，予CHOP方案及含氟達(dá)拉濱的方案化療，聯(lián)合放療，效果不理想，病情逐漸進(jìn)展，眼部紅腫漸重，波及左半側(cè)面部，面部可觸及腫塊，體溫高熱不退，持續(xù)39.5℃左右，抗感染治療無效。此時體格檢查見皮膚黏膜黃染，無皮疹及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音粗，無干濕啰音，肋下可觸及腫大的肝脾;血常規(guī)示:WBC 2.8×109/L，Hb86 g/L，PLT 63×109/ L;血生化示:ALT 102U/L，AST 164 U/L，ALP 460 U/L，GGT 143 U/L，LDH 1360 U/L，TBIL 44.8umol/L，DBIL 24.5 umol/ L，IBIL 20.3 umol/L，TP 58.9 g/L，ALB 26.3 g/L，GLOB32.6 g/L，TG 3.82 mmol/L，CH 6.91 mmol/L，BUN10 mmol/L，CREA 104 umol/L;凝血檢查示:PT 25.1S，APTT 46.9S，F(xiàn)IB 1.0 g;血培養(yǎng)陰性;骨髓細(xì)胞學(xué)檢查見增生性骨髓象，組織細(xì)胞增多，主要為吞噬性組織細(xì)胞;診斷為NK/T細(xì)胞淋巴瘤繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，予糖皮質(zhì)激素治療無效，仍高熱不退，黃疸進(jìn)行性加重，皮膚黏膜散在出血點(diǎn)，胸悶、憋喘明顯，意識障礙，進(jìn)行性衰竭，于2011-08死亡。

2 討論

NK/T細(xì)胞淋巴瘤屬于結(jié)外非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種少見特殊類型，2001年將其作為一種獨(dú)立的臨床病理分型正式列入WH0關(guān)于惡性淋巴瘤的新分類［2］，由于NK/T細(xì)胞淋巴瘤多原發(fā)于鼻腔，因此稱鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤;原發(fā)于鼻以外的NK/T細(xì)胞淋巴瘤則稱結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤。

在病因方面，目前認(rèn)為EBV在結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生有關(guān)，具體機(jī)制尚不完全清楚，可能有以下方面:EBV感染宿主細(xì)胞后，與宿主基因組發(fā)生整合，引起宿主基因組突變; EBV編碼的產(chǎn)物可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，EB病毒編碼的核抗原1 (EBNA1)可維持潛伏期病毒游離片段表達(dá);潛伏膜蛋白1 (LMP1)是EB病毒主要的轉(zhuǎn)化蛋白，在體外可誘導(dǎo)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化，通過腫瘤壞死因子家族成員，激活NF-KB通路刺激細(xì)胞存活，LMP2A和LMP2B雖在B細(xì)胞轉(zhuǎn)化中雖不重要，但可刺激細(xì)胞的增殖及生存［3］;此外，EB病毒還可通過IL-9和IL-10產(chǎn)生致瘤效應(yīng)［4］，通過趨化因子IP10、Mig引起血管損傷和壞死［5］。

鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤可發(fā)生于鼻咽部、皮膚、軟組織、胃腸道、肺和睪丸等部位，多發(fā)于成年男性，中位年齡50歲，男女之比約為4∶1。其臨床表現(xiàn)與發(fā)病部位有關(guān)，鼻咽部起源，常表現(xiàn)為鼻塞、流涕伴血涕或鼻衄、耳鳴、聲嘶、咽痛、吞咽不適和黏膜潰瘍等，病情進(jìn)展可致鼻竇、眼眶、面頰部及額骨等處侵犯，中線部位破壞是其突出的面部特征;皮膚起源，可表現(xiàn)為皮膚結(jié)節(jié)、潰瘍和黏膜紅斑等;胃腸道受累可引起腹痛、腸梗阻或穿孔等，肺部受累可有咳嗽、咯血和肺部腫塊;發(fā)生于睪丸可表現(xiàn)為睪丸無痛性腫大，還可伴有發(fā)熱、盜汗和乏力等非特異性表現(xiàn)。本例患者為女性，原發(fā)于眼眶，臨床極為罕見，以反復(fù)發(fā)作性左眼上臉紅腫、發(fā)熱為主要表現(xiàn)。由于NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制與EBV感染密切相關(guān)，故該腫瘤一個重要的臨床特點(diǎn)即容易發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征，可以出現(xiàn)于病程初期，也可發(fā)生于病程晚期，本例患者繼發(fā)于疾病晚期。噬血細(xì)胞綜合征是一種單核巨噬系統(tǒng)過度反應(yīng)性疾病，其特點(diǎn)為自身免疫功能紊亂，T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞過度激活，釋放大量炎性細(xì)胞因子，致多器官、多系統(tǒng)受累而死亡，多與感染及腫瘤有關(guān)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，如高熱、體質(zhì)量減輕、肝脾大、血細(xì)胞減少及肝功能異常等，病情進(jìn)展迅猛，治療效果差，死亡率高［6］。

鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的診斷主要依據(jù)病理學(xué)檢查，包括病理形態(tài)學(xué)及免疫化學(xué)染色。病理形態(tài)具多樣性，瘤細(xì)胞變化范圍大，可呈小、中、大或間變性，以小到中等的淋巴細(xì)胞混合為主，常?？沙霈F(xiàn)數(shù)量不等的大細(xì)胞，胞漿透明，核不規(guī)則，染色質(zhì)顆粒狀，核仁不明顯，瘤細(xì)胞呈彌漫性浸潤，常圍繞并侵入、破壞血管壁，形成洋蔥皮樣改變，使組織大片壞死，背景中可有大量混合性炎性細(xì)胞;免疫表型基本相似，腫瘤細(xì)胞在表達(dá)NK細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志CD56+的同時，又表達(dá)某些T細(xì)胞相關(guān)抗原CD2+，CD45RO+、胞漿CD3+，但膜表面CD3、CD4、CD5、CD20、CDl6均陰性，不表達(dá)組織細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞抗原。

鼻型N K/T細(xì)胞淋巴瘤的治療措施主要包括放療、化療及造血干細(xì)胞移植，但總的效果仍不理想。早期患者對放療相對敏感，Ann Arbor分期I、Ⅱ期的患者，采用病灶野局部放射治療為主，5年總生存率37.9%～42.0%［7-8］，但單獨(dú)放療遠(yuǎn)期療效欠佳。含有蒽環(huán)類藥物(多柔比星)的CHOP方案是治療非霍奇金淋巴瘤的經(jīng)典化療方案，此方案治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤效果不理想，因多數(shù)鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)與多藥耐藥相關(guān)的P-糖蛋白(P-gp)［9］，P-gp可以與蒽環(huán)類藥物分子結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，從而使藥效減弱或喪失。左旋門冬酰胺酶可以水解血清中的天門冬酰胺，使得某些缺乏門冬酰胺合成酶的腫瘤細(xì)胞缺少必要的氨基酸，使DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成受到抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。文獻(xiàn)報道應(yīng)用以左旋門冬酰胺酶為主的化療方案治療CHOP類方案耐藥的NK/T細(xì)胞淋巴瘤可取得明顯療效［10］。Yong等報道［11］，利用左旋天冬酰胺酶，聯(lián)合長春新堿、地塞米松及放射療法，可將其5年生存率提高至55.6%。放化療聯(lián)合為一有前景的治療措施，可提高鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的療效，Li等報道56例鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，分別進(jìn)行了單獨(dú)放療、單獨(dú)化療及放化療聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，放化療聯(lián)合治療的效果明顯要好，5年生存率可達(dá)59%，高于單獨(dú)放療的50%和單獨(dú)化療的15%［12］。造血干細(xì)胞移植治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤尚處于探索階段，Liang等［13］報告3例復(fù)發(fā)性NK/T細(xì)胞淋巴瘤接受大劑量化療及自體骨髓移植，2例達(dá)CR，已存活12個月及44個月，1例移植后6個月復(fù)發(fā)死亡。Takenaka等［14］報告3例經(jīng)常規(guī)化療失敗的CD56+的NK細(xì)胞淋巴瘤，予大劑量化療及自體或同種異基因外周血干細(xì)胞移植，其中2例達(dá)CR并繼續(xù)存活。Au等［15］采用AHSCT療18例早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤，包括CRl、CR2復(fù)發(fā)和難治性患者，結(jié)果9例死于移植后復(fù)發(fā)，2例死于黏膜炎和感染中毒癥，作者認(rèn)為與傳統(tǒng)治療相比，AHSCT并不改善早期NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的遠(yuǎn)期生存。

眼眶NK/T細(xì)胞淋巴瘤為結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的一種罕見類型，臨床表現(xiàn)為病程短，發(fā)展快，眶內(nèi)腫塊迅速長大，侵犯或壓迫視神經(jīng)，引起視乳頭水腫和視網(wǎng)膜出血，患者視力突然下降或失明，其病因、病理形態(tài)及免疫表型與結(jié)外其他部位的NK/T細(xì)胞淋巴瘤基本相似，本例患者EBV+，免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)CD2+，CD45RO+，CD56+，CD79a+，CD20-，CD21-，CD38-，CD138-。

因眼眶NK/T細(xì)胞淋巴瘤發(fā)病率極低，臨床醫(yī)師對其認(rèn)識不足;病理取材時部位不當(dāng);腫瘤細(xì)胞變異較大，甚至有的病變并發(fā)感染等諸多因素均給本病的診斷帶來困難，臨床極易誤診，對病情進(jìn)展迅速的眼眶腫塊應(yīng)想到NK/T細(xì)胞淋巴瘤的可能，多部位病理取材進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)及免疫組化檢查，注意與以下疾病相鑒別:①Wegner肉芽腫(Wegner's granulomatosis):為一種病因不明的血管性系統(tǒng)性炎癥性疾病，以進(jìn)行性壞死性肉芽腫和廣泛小血管炎為基本特征，可引起多系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，眼部受累較為常見，8%-16%的患者以眼部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，28%～87%的患者最終均累及眼部，眼眶可以是炎癥的原發(fā)靶器官，也可以繼發(fā)于鼻旁竇和鼻咽疾病。②眼眶炎性假瘤:具有炎癥性疾病和腫瘤性疾病的特征，故臨床表現(xiàn)多樣，可引起眼球突出和移位、眶內(nèi)觸及腫塊、水腫與充血、眼球運(yùn)動障礙及復(fù)視、眶周疼痛、視力下降等，影像學(xué)檢查有助診斷，少數(shù)病例要靠組織病理學(xué)確診。眼眶NK/T細(xì)胞淋巴瘤病情進(jìn)展快，壞死組織多，引起眼眶腫脹、眶壓升高，眼瞼和內(nèi)眥皮膚明顯紅腫，常誤診為急性眼眶炎性假瘤。有文獻(xiàn)報道［16］，因眼球突出，手術(shù)活檢診斷為眼眶炎性假瘤，放療后癥狀消失，以后因另一眼球突出，皮疹，再活檢確診為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的病例。本例患者中，亦曾做出過炎性假瘤的診斷。③眼眶其他類型惡性淋巴瘤:眼眶惡性淋巴瘤絕大多數(shù)為黏膜相關(guān)淋巴組織B細(xì)胞淋巴瘤，又稱節(jié)外邊緣帶淋巴瘤，它是非活化、成熟的小淋巴細(xì)胞增生形成的腫瘤，惡性程度低，局限在眼眶內(nèi)，一般不發(fā)生轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除、放射治療效果好。羅清禮等分析8l例眼眶淋巴瘤病理資料發(fā)現(xiàn)，黏膜相關(guān)淋巴組織B細(xì)胞淋巴瘤65例(80.2%)，NK/T細(xì)胞淋巴瘤7例(8.6%)［17］，7例患者的臨床表現(xiàn)為病程短，發(fā)展快，眶內(nèi)腫塊迅速長大，侵犯或壓迫視神經(jīng)，引起視乳頭水腫和視網(wǎng)膜出血，患者視力突然下降或失明。④其他:早期尚需與眼瞼炎、結(jié)膜炎、眶周軟組織炎等鑒別;后期尚需與眼眶轉(zhuǎn)移瘤、淚腺多形性腺瘤、淚腺惡性腫瘤及彌漫性淋巴管瘤等相鑒別。

眼眶NK-T細(xì)胞淋巴瘤的治療與結(jié)外其他部位NK/T細(xì)胞淋巴瘤基本相同，因腫瘤侵襲性強(qiáng)，周圍組織浸潤明顯，手術(shù)很難將腫瘤徹底清除，術(shù)后需放療及化療，但總的效果仍不理想。

［1］張玉晶，胡偉漢，劉慧，等.鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床和預(yù)后分析.中華腫瘤雜志，2006，28(1):50-53．

［2］Chan JK.The new world health organization classification of lymphomas:the past，the present and the future.Hematol Oncol，2001，19(4):129-150．

［3］Christian Schmitt，Nouhoum Sako，Martine Bagot，et al.Extranodal NK/T-Cell Lymphoma:Toward the Identification of ClinicalMolecular Targets.J Biomed Biotechnol，2011;2011:11 pages.Article ID 790871．

［4］Boulland ML，Meignin V，Leroy-Viard K，et al.Human interleukin-10 expression in T/natural killer-cell lymphomas:association with anaplastic large cell lymphomas and nasal natural killer-cell lymphomas.Am J Pathol，1998，153(4):1229-1237．

［5］Teruya-Feldstein J，Jaffe ES，Burd PR，et al.The role of Mig，the monokine induced by interferon-gamma，and IP-10，the interferongamma-inducible protein-10，in tissue necrosis and vascular damage associated with Epstein-Barr virus-positive lymphoproliferative disease.Blood，1997，90(10):4099-4105．

［6］Henter JI，Horne A，Arico M，et al.HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer，2007，48(2):124-131．

［7］Cheung MM，Chan JK，Lau WH，et al.Early stage nasal NK/T-cell lymphoma:clinical outcome，prognostic factors，and the effect of treatment modality.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54(1): 182-190．

［8］Kim GE，Lee SW，Chang SK，et al.Combined chemotherapy and radiation versus radiation alone in the management of localized angiocentric lymphoma of the head and neck.Radiother Oncol，2001，61(3):261-269．

［9］Wang B，Li XQ，Ma X，et al.Immunohistochemical expression and clinical significance of P-glycoprotein in previously untreated extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type.Am J Hematol，2008，83 (10):795-799．

［10］Nagafuji K，F(xiàn)ujisaki T，Arima F，et al.L-asparaginase induced durable remission of relapsed nasal NK/T-cell lymphoma after autologous peripheral blood stem cell transplantation.Int J Hematol，2001，74(4):447-450．

［11］Yong W，Zheng W，Zhang Y，et al.L-asparaginase-based regimen in the treatment of refractory midline nasal/nasal-type T/NK-cell lymphoma.Int J Hematol，2003，78(2):163-167．

［12］Li CC，Tien HF，Tang JL，et al.Treatment outcome and pattern of failure in 77 patients with sinonasal natural killer/T-cell or T-cell lymphoma.Cancer，2004，100(2):366-375．

［13］Liang R，Chen F，Lee CK，et al.Autologous bone marrow transplantation for primary nasal T/NK cell lymphoma.Bone Marrow Transplant，1997，19(1):91-93．

［14］Takenaka K，Shinagawa K，Maeda Y，et al.High-dose chemotherapy with hematopoietic stem cell transplantation is effective for nasal and nasal-type CD56+natural killer cell lymphomas.Leuk Lymphoma，2001，42(6):1297-1303．

［15］Au WY，Lie AK，Liang R，et al.Autologous stem cell transplantation for nasal NK/T-cell lymphoma:a progress report on its value.Ann Oncol，2003，14(11):1673-1676．

［16］Kato K，Matsuguchi T，Ishimaru T，et al.Rapidly progressive T-cell angiocentric lymphoma with CD56+phenotype involving bilateral orbits and skin in a patient with anti-HTLV-I antibody. Rinsho Ketsueki，1996，37(2):145-151．

［17］羅清禮，何為民，唐莉，等.眼眶自然殺傷-T細(xì)胞淋巴瘤的臨床及病理觀察.中華眼科雜志，2008，44(1):42-45．

Primary orbital natural killer/T cell lymphoma:a case report and review of the literature

ZHAO Jian-bao，CHEN Chen.Department of Hematology，Zaozhuang municipal hospital，Zaozhuang 277100，China

ObjectiveTo well recognize the clinical features of extranodal NK/T cell lymphoma(NKTCL)of nasal type.MethodsOne case of primary orbital NK/T cell lymphoma was reported，and the literatures were reviewed.ResultsPatient was ever misdiagnosed as inflammatory pseudotumor of orbit，and diagnosed finally by immunohistochemical staining.The immunophenotype result showed:CD2+，CD56+，CD45RO+，CD20-，CD21-.Patient failed to achieve a complete response with both chemotherapy and radiotherapy，and died of lymphoma with hemophagocytic syndrome.ConclusionOrbital NK/T cell lymphoma is rare disease easily misdiagnosed with aggressive behavior，poor prognosis and lack of efficient therapies.The final diagnosis of this disease depends on immunohistochemical staining．

Orbital neoplasma;NK/T cell;Lymphoma

277100棗莊市立醫(yī)院血液科