注射用藥過(guò)程中突發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)4例與討論

劉力

本院出現(xiàn)了分別由注射用果糖二磷酸鈉、首次靜脈滴注右旋糖酐40和低濃度滴注氨茶堿引起休克性癥狀的病例，另外一例青年男性則在靜脈滴注左氧氟沙星過(guò)程中突發(fā)低血糖昏迷，說(shuō)明注射給藥方式具有的潛在風(fēng)險(xiǎn)性。這些患者的藥物不良反應(yīng)癥狀具有的突然性和嚴(yán)重性出于醫(yī)護(hù)人員的預(yù)料之外，提示應(yīng)增強(qiáng)對(duì)注射藥物潛在風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)與防范。

1 果糖二磷酸鈉在靜脈滴注初期出現(xiàn)休克的病例與誘因分析

1.1 注射用果糖二磷酸鈉引起休克的病例 患者，男，72歲，2007年12月1日因出現(xiàn)快速房顫和肺部感染在急診科就醫(yī)，給予注射用果糖二磷酸鈉靜脈滴注。滴至約1 min時(shí)，患者突發(fā)大汗、面色蒼白，主述胸悶、眼前發(fā)黑和便意頻仍，隨之短時(shí)間意識(shí)喪失。查BP60/38 mm Hg，HR108次/min，SpO280～98%。立即給氧，地塞米松15 mg入壺滴入，生脈注射液60 ml加入到0.9%氯化鈉注射液250 ml中滴入，間羥胺20 mg加入到5%葡萄糖注射液250 ml中滴入，20 min后癥狀緩解。

1.2 注射用果糖二磷酸鈉致患者休克的可能誘因 臨床醫(yī)師雖將該病例報(bào)告為過(guò)敏性休克，但認(rèn)為注射用果糖二磷酸鈉為小分子糖代謝中間產(chǎn)物，長(zhǎng)期使用未見(jiàn)皮疹、發(fā)熱病例，懷疑存在其他的不良反應(yīng)誘因。藥師查閱文獻(xiàn)資料證實(shí)，多種非過(guò)敏因素［1］也可以使注射用果糖二磷酸鈉引起明顯的不良反應(yīng)癥狀。

1.2.1 注射速度過(guò)快的因素 按公斤體重給予注射用果糖二磷酸鈉的劑量在5 min內(nèi)達(dá)到500 mg時(shí)，或1 h內(nèi)達(dá)到1500 mg時(shí)，幾乎所有的患者均可發(fā)生心絞痛樣疼痛，心臟患者更為敏感。而本例患者因出現(xiàn)快速房顫就醫(yī)，滴注果糖二磷酸鈉的速度過(guò)快可能是引起休克的主要誘因。

1.2.2 遺傳性磷酸果糖醛縮酶缺乏癥因素 果糖和果糖二磷酸的代謝都需要果糖醛縮酶的參與。遺傳性磷酸果糖醛縮酶缺乏癥患者不能耐受果糖類藥物，即使靜脈注射很小的試驗(yàn)劑量藥物也可以產(chǎn)生低磷酸鹽血癥、低血糖癥、果糖尿、昏迷和休克。

1.2.3 其他的誘因 果糖二磷酸鈉可促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移，在血清低鉀狀態(tài)下使用有可能誘發(fā)或加重心臟不良反應(yīng)癥狀。果糖二磷酸鈉水解造成大量無(wú)機(jī)磷進(jìn)入體循環(huán)可致急性毒性，該藥還具有導(dǎo)致血清乳酸濃度升高的潛力。臨床在使用注射用果糖二磷酸時(shí)，有必要對(duì)上述不良反應(yīng)誘因有所了解。

2 注射用右旋糖苷40引起過(guò)敏性休克的病例與成因

2.1 注射用右旋糖苷40引起過(guò)敏性休克的病例 患者，女，28歲，體重55 kg，病歷號(hào)S00035859，于2009年1月8日剖宮產(chǎn)后靜脈滴注右旋糖苷40抗血栓預(yù)防治療。用藥至5 min時(shí)患者突感胸悶、憋氣、口唇發(fā)紺，立即停藥，測(cè)得BP為110/70 mm Hg，HR 90次/min，心律齊，給予心電圖監(jiān)護(hù)，給氧，地塞米松20 mg入壺靜脈滴注。在治療過(guò)程中，患者血壓突然降至60/30 mm Hg，HR 117 次/min，R 27 次/min，呈現(xiàn)休克狀態(tài)。給予多巴胺40 mg入壺靜脈滴注，潑尼松龍40 mg滴注，血壓回升至140/110 mm Hg，HR 130次/min，SpO295%，癥狀緩解。30 min后，患者再度突發(fā)過(guò)敏性休克，出現(xiàn)喉頭水腫癥狀，BP為60/40 mm Hg，給予腎上腺素1 mg入壺靜脈滴注，行氣道切開(kāi)術(shù)，過(guò)敏性休克癥狀得到穩(wěn)定的緩解，BP100/70 mm Hg，HR 110次/min，R 25次/min，SpO299%。整個(gè)搶救過(guò)程共歷時(shí)4 h?；颊咭恢芎蟀踩鲈?。

2.2 對(duì)本例注射用右旋糖苷40引起過(guò)敏性休克的討論 據(jù)文獻(xiàn)介紹［2］，右旋糖苷類藥物系由葡萄糖聚合為特殊螺旋結(jié)構(gòu)的大分子產(chǎn)物，具有強(qiáng)抗原性質(zhì)，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率0.26%，病死率12.79%。過(guò)敏反應(yīng)多數(shù)在輸入5～10 ml時(shí)出現(xiàn)，極少數(shù)在用藥多日后出現(xiàn)遲發(fā)性喉頭水腫。在人類腸道內(nèi)發(fā)現(xiàn)存在著產(chǎn)生右旋糖苷的微生物，首次用藥即可能引起過(guò)敏反應(yīng)。本例患者為首次使用注射用右旋糖苷40，在靜脈滴注至5 min時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)癥狀，且在滴注地塞米松過(guò)程中加重為休克，在休克癥狀緩解30 min之后再度休克并出現(xiàn)喉頭水腫。應(yīng)高度注意注射用右旋糖苷40這些獨(dú)特的過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)。

3 氨茶堿注射液所致較嚴(yán)重不良反應(yīng)病例與可能的誘因

3.1 氨茶堿注射液引起心悸與血壓降低的病例 患者，女，61歲，體重55 kg，門(mén)診臨時(shí)病歷，既往健康狀況與用藥情況不詳，于2010年2月27日因慢性阻塞性支氣管炎合并感染給予氨茶堿250 mg溶于250 ml注射溶媒中靜脈滴注。當(dāng)藥物滴至約10 min時(shí)，患者面色蒼白，主述胸悶、心悸，血壓一過(guò)性降至90/30 mm Hg，出現(xiàn)休克前驅(qū)狀態(tài)。立即停藥，送急診科治療。給氧，給予5%葡萄糖注射液靜脈滴注，血壓升至145/75 mm Hg，心電圖監(jiān)護(hù)，示竇性心律，律齊，HR80次/min，胸悶與心悸癥狀減輕?；颊呤芗覍偾榫w激動(dòng)的影響，在不良反應(yīng)發(fā)生3 h后再度感到心悸、氣短，心電圖示ST-T改變，竇性心律，HR 60～80次/min，血壓升至180/100 mm Hg，舌下含服硝苯地平片10 mg，血壓下降至135/87 mm Hg，HR 76次/min，觀察1 h后血壓與心率基本穩(wěn)定，患者同意離院。

3.2 不良反應(yīng)可能與靜脈滴注速度過(guò)快有關(guān) 患者根據(jù)以往的用藥經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為此次滴注氨茶堿的速度偏快。主治醫(yī)師也持相同看法。文獻(xiàn)認(rèn)為，氨茶堿注射過(guò)速可引起頭暈、心悸、心律失常，甚至血壓劇降［3］。故給予氨茶堿的前5～10 min滴速要慢一些。

3.3 氨茶堿藥物相互作用因素值得重視 藥師通過(guò)患者家屬了解到，患者正在服用止咳平喘的中藥制劑，詳細(xì)情況未予提供。麻黃是止咳平喘的要藥，而小劑量麻黃堿就可明顯增強(qiáng)茶堿的毒性［4］，提示在使用氨茶堿注射液時(shí)不要忽視藥物相互作用的因素。

4 左氧氟沙星注射液致年輕患者低血糖昏迷與可能的誘因

4.1 左氧氟沙星注射液引起年輕患者低血糖昏迷的病例患者，男，24歲，體重65 kg，門(mén)診臨時(shí)病歷，既往健康。于2010年10月9日因上呼吸道感染、扁桃體炎、發(fā)熱在門(mén)診就醫(yī)，給予左氧氟沙星500 mg溶于250 ml的0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注。當(dāng)藥物滴至約20 min時(shí)，患者主述惡心，隨之昏迷，出冷汗，血壓60/20 mm Hg，心率38次/min，判斷為低血糖反應(yīng)。立即靜脈滴注5%葡萄糖注射液，并在清醒后給予糖塊食用，癥狀緩解，身體恢復(fù)正常。

4.2 促進(jìn)左氧氟沙星注射液引起低血糖反應(yīng)的可能誘因本例男性年輕患者無(wú)基礎(chǔ)性疾病，在靜脈滴注左氧氟沙星過(guò)程中突發(fā)低血糖昏迷使護(hù)理人員感到意外，初步分析認(rèn)為與以下因素有關(guān):患者因經(jīng)濟(jì)原因發(fā)熱多日未及時(shí)就醫(yī)，進(jìn)食少并且機(jī)體消耗增加，加之用藥前未用早餐而處于饑餓狀態(tài)，故增強(qiáng)了對(duì)藥物誘發(fā)低血糖反應(yīng)的敏感性。

5 討論

上述病例說(shuō)明，在注射用藥時(shí)可能出現(xiàn)藥品說(shuō)明書(shū)未予介紹或介紹不充分的不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師認(rèn)為注射用果糖二磷酸鈉并無(wú)顯著的致敏能力，又不能從藥品說(shuō)明書(shū)中知曉滴速過(guò)快、磷酸果糖醛縮酶缺乏癥和藥物促進(jìn)鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移等諸多因素也可引起明顯的不良反應(yīng)癥狀，以至于對(duì)患者靜脈滴注該藥僅1 min突然休克感到意外和難以解釋。護(hù)理人員對(duì)患者在靜脈滴注氨茶堿出現(xiàn)的血壓驟降、心悸等癥狀也感到意外，因?yàn)槭菍⑺幬?50 mg加入到250 ml溶媒中靜脈滴注。而低濃度靜脈滴注該藥在以往很少出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)癥狀。依照藥品說(shuō)明書(shū)，氨茶堿250 mg可用50%葡萄糖注射液稀釋至20～40 ml靜脈注射，注射時(shí)間不得短于10 min。氨茶堿毒副反應(yīng)與疾病狀態(tài)、肝腎功能、年齡、性別、體重和飲食攝入情況都有一定的關(guān)系，說(shuō)明低濃度靜脈滴注的速度也要因人而異，并要考慮到藥物相互作用因素。藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)氨茶堿藥物相互作用的內(nèi)容介紹較多，而實(shí)際情況更為復(fù)雜。如文獻(xiàn)認(rèn)為頭孢噻肟可使茶堿血藥濃度明顯升高，頭孢呋辛也可升高茶堿的血藥濃度，而麻黃堿則可明顯增強(qiáng)茶堿的毒性。建議在使用氨茶堿注射液之前告知患者該藥容易引起不良反應(yīng)，使患者對(duì)藥物不良反應(yīng)有比較正確的認(rèn)識(shí)與心理準(zhǔn)備，以此規(guī)避由不良反應(yīng)引起醫(yī)患糾紛。由注射用右旋糖苷40引起休克的患者恰好是有臨床經(jīng)驗(yàn)的護(hù)理人員，在出現(xiàn)胸悶、憋氣癥狀時(shí)準(zhǔn)確判斷出將出現(xiàn)過(guò)敏性休克，并迅速自行停藥和呼救而獲救。由此提示，單間病房患者不能在脫離監(jiān)護(hù)的情況下使用注射藥物。注射用右旋糖苷40所致過(guò)敏性休克的復(fù)發(fā)，和用藥多日后出現(xiàn)遲發(fā)性喉頭水腫的文獻(xiàn)報(bào)道，都說(shuō)明該類藥物不適宜門(mén)診患者使用。以上病例提示，在注射給藥最初的10 min內(nèi)要警惕發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本院臨床對(duì)左氧氟沙星引起的出汗、胸悶、心悸、心電圖改變、昏迷等癥狀一度都?xì)w結(jié)為過(guò)敏反應(yīng)，藥師建議還要考慮到與低血糖反應(yīng)［5］或心臟功能障礙［6］有關(guān)的因素。該建議得到了醫(yī)護(hù)人員的重視。像本例左氧氟沙星所致昏迷的患者，以往要送至急救科，多使用皮質(zhì)激素類藥物治療。此次護(hù)理人員判斷患者為低血糖反應(yīng)，就地靜脈滴注葡萄糖注射液，隨后又給予含糖食品，提高了救治的速度和針對(duì)性?？诜咸烟且嚎啥虝r(shí)內(nèi)攝入較大劑量的葡萄糖，并因大腸抑肽酶的介導(dǎo)作用使升血糖效果比注射葡萄糖明顯。臨床在處置藥物性低血糖癥狀時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。

［1］賈公孚，謝惠民.藥害臨床防治大全.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:1415-1416.

［2］賈公孚，謝惠民.藥害臨床防治大全.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:1259-1262.

［3］任其昌，章六濱，丁力.藥物不良反應(yīng)與臨床使用注釋.沈陽(yáng):沈陽(yáng)出版社，1999:410-412.

［4］賈公孚，謝惠民.藥害臨床防治大全.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:1147-1154.

［5］Saraya A，Yokokura M，Gonoi T，et al.Effects of fluoroquinolones on insulin secretion and β-cell ATP-sensitive K+channels.European Journal of Pharmacology，2004，497:111.

［6］Amankwa K，Subramaniam C，James E，et al.Torsades de pointes associated with fluoroquinolones:importance of concomitant risk factors. Clinical Pharmacology and Therapeutics，2004，75(3):242.