代謝綜合征與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

許一新，顧萍，王堅(jiān)

代謝綜合征與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

許一新，顧萍，王堅(jiān)

代謝綜合征(MS)是一組以胰島素抵抗為核心，具體表現(xiàn)為高血壓、高血脂、高血糖和中心性肥胖的癥候群。大量流行病學(xué)研究顯示MS與多種惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)，如胰腺癌、乳腺癌、直結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、前列腺癌、肺癌等。本文就MS與腫瘤的流行病學(xué)和相關(guān)機(jī)制做一綜述。

代謝綜合征;腫瘤;綜述

1 MS與腫瘤的流行病學(xué)

1．1 MS與肝癌目前，肝癌的發(fā)病率增長非?？?。導(dǎo)致肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的因素很多，如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染及乙醇等。但尚有5%～30%的患者并無HBV、HCV感染及乙醇的危險(xiǎn)因素［6］，大多為非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)［7］。而NAFLD被認(rèn)為是MS典型的肝臟表現(xiàn)，其病理機(jī)制可能與胰島素抵抗引起肝臟炎性改變、脂肪變性及新血管生成有關(guān)。另有研究表明，肥胖也是肝癌的高危因素，Larsson等［8］在歐洲、北美和亞洲進(jìn)行的一項(xiàng)組群研究發(fā)現(xiàn)，超重人群較正常體質(zhì)量人群肝癌的發(fā)病率明顯升高，其中肥胖者肝癌發(fā)病率更高。

1．2 MS與前列腺癌前列腺癌是西方國家男性發(fā)病率最高的腫瘤，在美國的惡性腫瘤死亡原因中居第2位。雖然在東方國家前列腺癌發(fā)病率要明顯低于西方國家，但移民到西方國家的東方人其前列腺癌發(fā)病率也較東方人明顯升高。有研究認(rèn)為這可能與西方人的生活方式如缺乏鍛煉、攝入大量油脂性食物有關(guān)［9］，而這種方式同樣可以引起MS的發(fā)生。MS可以通過脂肪因子性激素和胰島素樣生長因子(insulin like growth factor，IGF)等途徑影響前列腺癌的發(fā)?。?0］。兩項(xiàng)來自芬蘭的調(diào)查研究結(jié)果顯示，MS患者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，較無MS的人患前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)分別增長65%和94%［11-12］。

1．3 MS與結(jié)直腸癌Trevisan等［13］和Colangelo等［14］提出MS是結(jié)直腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)也更高［15］。2型糖尿病(T2DM)是MS最常見的臨床表現(xiàn)，研究認(rèn)為胰島素抵抗及高胰島素血癥可增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另外，在胰島素治療的T2DM患者中，結(jié)直腸癌發(fā)生的危險(xiǎn)度要高于非胰島素治療的糖尿病患者，且危險(xiǎn)度與胰島素應(yīng)用的時(shí)間長短有關(guān)［16］。其機(jī)制可能是由于T2DM多具有胰島素抵抗，使用胰島素治療的T2DM患者其體內(nèi)的胰島素水平高于不使用胰島素的患者，而胰島素本身是一種可以促進(jìn)腫瘤生長的因素。

1．4 MS與乳腺癌乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的腫瘤，肥胖對乳腺癌發(fā)病的影響在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后是不同的。研究表明，絕經(jīng)前肥胖可減少乳腺癌的發(fā)病率，而絕經(jīng)后肥胖可增加乳腺癌的發(fā)病率。但是無論在絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后，肥胖都會使乳腺癌的預(yù)后變差［17］。絕經(jīng)后婦女卵巢萎縮，機(jī)體的雌激素主要來源于脂肪組織把雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀逝值膵D女尤其是中心性肥胖的婦女，其產(chǎn)生雄激素的能力和把雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的能力較正常體質(zhì)量婦女均明顯增加，導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女的雌激素水平較正常體質(zhì)量婦女增高［18］。而絕經(jīng)后的高雌激素水平本身是致乳腺癌發(fā)病的重要因素之一。

1．5 MS與子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌是女性常見的腫瘤之一，發(fā)病率逐年增高。研究表明子宮內(nèi)膜癌發(fā)病與高胰島素血癥、向心性肥胖、脂代謝異常、高血壓等有密切聯(lián)系，尤其中心性肥胖與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系最為密切［19］。Bershtein等［20］研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生患者多有胰島素水平增高，這亦是高胰島素血癥導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的一個(gè)證據(jù)。高胰島素血癥可以增加腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的敏感性，使腎上腺產(chǎn)生更多的雄激素，同時(shí)胰島素受體后的磷酸化異常，也能增強(qiáng)腎上腺P450c17的表達(dá)，同樣使腎上腺合成雄激素進(jìn)一步增加。機(jī)體肝臟和脂肪可使雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?。MS患者在肥胖和高雄激素的聯(lián)合作用下使雌激素產(chǎn)生增加，而高濃度的血漿雌激素可誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。

2 MS引起腫瘤發(fā)生的機(jī)制

2．1 胰島素抵抗和高胰島素血癥胰島素抵抗是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生弱于正常的反應(yīng)，人體為保持正常的代謝狀態(tài)，常代償性地增加胰島素的分泌。故胰島素抵抗多伴有高胰島素血癥的存在，是MS發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。目前研究已發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可通過多種機(jī)制導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。首先，高胰島素血癥和胰島素抵抗在腫瘤細(xì)胞的形成以及向惡化階段發(fā)展的過程中起重要作用。胰島素水平增高可抑制胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(insulin like growth factor binding protein，IGFBP)合成，而引起胰島素樣生長因子(IGF)活性增強(qiáng)，體內(nèi)IGF-1過多表達(dá)可刺激腫瘤形成，包括盲腸結(jié)腸癌、前列腺癌及乳腺癌［21-22］。再者，胰島素本身也有促腫瘤生長的作用，超過生理劑量的胰島素作為一種促進(jìn)生長因素，可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖和突變，尤其對有缺陷的腺體和細(xì)胞，其促進(jìn)增殖的作用可導(dǎo)致惡變的發(fā)生。此外，高胰島素血癥能提高上皮細(xì)胞能量利用，而能量過多利用可以刺激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使細(xì)胞增殖，促進(jìn)有缺陷細(xì)胞的增殖加快，從而促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長。Stoll等［23］檢測高胰島素血癥人群和正常人群的腫瘤標(biāo)記物時(shí)發(fā)現(xiàn)，p53在高胰島素血癥患者中表達(dá)降低，而Her-2和bcl-2的表達(dá)增高［23］，表明高胰島素血癥可以增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

2．2 瘦素(leptin)抵抗和高瘦素血癥瘦素是由肥胖基因合成、脂肪細(xì)胞分泌的一種多功能的多肽，參與肥胖的調(diào)控。瘦素受體主要分布于下丘腦，還分布于脂肪組織、骨骼肌、肝臟的末梢組織。瘦素通過作用于瘦素受體及磷脂酰肌醇3-激酶通路抑制攝食。磷脂酰肌醇3-激酶通路是胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要通路之一，因此瘦素抵抗與胰島素抵抗可能在MS的發(fā)病機(jī)制中共同起作用［24］。體外研究表明，瘦素可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激血管形成［25-26］，由此可能致癌或參與癌變的進(jìn)展。有研究表明，在前列腺癌中，瘦素通過白介素(IL)-6和IGF-1促進(jìn)非雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞增殖。Stattin等［27］通過大規(guī)模的對照研究，檢測了235例結(jié)腸癌、143例直腸癌患者和378例對照者的血清瘦素水平，結(jié)果表明血清瘦素水平升高可使結(jié)直腸癌的發(fā)病概率增加3倍。這些研究提示瘦素可能是結(jié)直腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因子，是肥胖與結(jié)直腸癌的中間因素。

2．3 低脂聯(lián)素血癥脂聯(lián)素(adiponectin)是一類蛋白質(zhì)類激素，主要由脂肪組織分泌，具有增強(qiáng)胰島素敏感性、抗炎癥、抗動脈粥樣硬化等多種作用，其在MS的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用。低脂聯(lián)素血癥與肥胖合并癥有很多關(guān)聯(lián)，而且脂聯(lián)素是目前發(fā)現(xiàn)的惟一可以抑制血管生成的脂肪因子。近來研究表明，低脂聯(lián)素血癥與某些腫瘤特別是與肥胖相關(guān)的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤和消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切的關(guān)系。脂聯(lián)素可以抑制肝癌細(xì)胞系HepG2［28］，前列腺癌細(xì)胞系PC-3、LNCaP-FGC、DU145，乳腺癌細(xì)胞系MCF-7、MDA-MB-231的增殖［29］，可以促進(jìn)乳腺癌系MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞系的凋亡［30］。脂聯(lián)素可通過多條信號通路發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的作用。Wang等［30］研究表明，脂聯(lián)素作用于MDA-MB-231后，可活化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)，進(jìn)而抑制蛋白激酶B(Akt)/糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)/β-鏈蛋白(βcatenin)信號通路，減少β-catenin核轉(zhuǎn)位，降低周期素D1(Cyclin D1)蛋白表達(dá)，從而使細(xì)胞周期停留在G0～G1期，抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖［30］;Tang等［31］發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可通過激活A(yù)MPK，下調(diào)核因子κB(NF-κB)的活性，使得α5β1整合素的表達(dá)上調(diào)，抑制前列腺癌細(xì)胞的遷移。脂聯(lián)素還可增加bcl-4的表達(dá)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)在成熟巨噬細(xì)胞的表達(dá)，抑制成熟巨噬細(xì)胞的活化及多種炎癥因子的釋放［32］，這些機(jī)制均可發(fā)生抗腫瘤的作用。而在MS中，患者脂聯(lián)素水平明顯減低［33-34］，抗腫瘤作用減弱，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生率的增加。

2．4 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferatoractivated receptors，PPAR)γ低表達(dá)PPAR家族是一種核受體家族，其作用較為廣泛，涉及一系列的細(xì)胞生物活動，包括脂肪細(xì)胞的分化及凋亡等，其功能主要在于調(diào)節(jié)胰島素的敏感性。Jackson等［35］發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸惡性腫瘤細(xì)胞中，PPARγ基因及其蛋白質(zhì)的表達(dá)顯著低于非腫瘤組織，該受體的激動劑降苯聯(lián)脂(methylclofenapate)可抑制結(jié)腸腺瘤性息肉病(adenonmatous polyposis coli，APc)基因突變小鼠大腸息肉的發(fā)生、發(fā)展，提示PPARγ在大腸腫瘤發(fā)生過程中具有明確的抑制腫瘤作用。其機(jī)制可能與PPARγ具有良好的抗腫瘤血管生成的作用相關(guān)。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成，一旦新生血管受到抑制，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展將受到明顯地抑制。

目前已有大量證據(jù)表明MS與惡性腫瘤有密切的聯(lián)系，其基礎(chǔ)為胰島素抵抗;同時(shí)各種炎癥因子的異常以及伴有病理狀態(tài)也與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但其機(jī)制尚有許多不明之處。進(jìn)一步明確機(jī)制并尋找有效靶點(diǎn)可能有助于降低MS發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

1 Martin RM．Components of the metabolic syndrome and risk of prostate cancer:the HUNT 2 cohort，Norway［J］．Cancer Causes Control，2009，20(7):1181-1192．

2 Siegel AB，Zhu AX．Metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma:two growing epidemics with a potential link［J］．Cancer，2009，115(24):5651-5661．

3 Stocks T．Components of the metabolic syndrome and colorectal cancer risk;a prospective study［J］．Int J Obes(Lond)，2008，32(2):304-314．

4 Kabat GC．A longitudinal study of the metabolic syndrome and risk of postmenopausal breast cancer［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009，18(7):2046-2053．

5 Jaggers JR，Sui X．Metabolic syndrome and risk of cancer mortality in men［J］．Eur J Cancer，2009，45(10):1831-1838．

6 Caldwell SH，Oelsner DH，Iezzoni JC，et al．Cryptogenic cirrhosis:clinical characterization and risk factors for underlying disease［J］．Hepatology，1999，29(3):664-669．

7 Adams LA，Lindor KD．Nonalcoholic fatty liver disease［J］．Ann Epidemiol，2007，17(11):863-869．

8 Larsson SC，Wolk A．Overweight，obesity and risk of liver cancer:a meta-analysis of cohort studies［J］．Br J Cancer，2007，97(7):1005-1008．

9 Hsing AW，Chokkalingam AP．Prostate cancer epidemiology［J］．Front Biosci，2006，11(5):1388-1413．

10 王偉，何家揚(yáng)．肥胖、代謝綜合征與前列腺癌［J］．現(xiàn)代泌尿外科學(xué)雜志，15(2):155-157．

11 Lund H?heim L，Wisl?ff TF，Holme I，et al．Metabolic syndrome predicts prostate cancer in a cohort of middle-aged Norwegian men followed for 27 years［J］．Am J Epidemiol，2006，164(8):769-774．

12 Laukkanen JA，Laaksonen DE，Niskanen L，et al．Metabolic syndrome and the risk of prostate cancer in Finnish men:a populationbased study［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2004，13(10):1646-1650．

13 Trevisan M，Liu J，Muti P，et al．Markers of insulin resistance and colorectal cancer mortality［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2001，10(9):937-941．

14 Colangelo LA，Gapstur SM，Gann PH，et al．Colorectal cancer mortality and factors related to the insulin resistance syndrome［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2002，11(4):385-391．

15 Cowey S，Hardy RW．The metabolic syndrome:a high-risk state for cancer?［J］．Am J Pathol，2006，169(5):1505-1522．

16 Yang YX．Insulin therapy and colorectal cancer risk among type 2 diabetes mellitus patients［J］．Gastroenterology，2004，127(4):1044-1050．

17 Loi S，Milne RL，F(xiàn)riedlander ML，et al．Obesity and outcomes in premenopausal and postmenopausal breast cancer［J］．Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2005，14(7):1686-1691．

18 Nelson LR，Bulun SE．Estrogen production and action［J］．J Am Acad Dermatol，2001，45(1):S116-S124．

19 Sherman ME，Sturgeon S，Brinton LA，et al．Risk factors and hormone levels in patients with serous and endometrioid uterine carcinomes［J］．Mod Pathol，1997，10(10):963-968．

20 Bershtein LM，Gamaiunova VB，Kvachevskaia IUO，et al．The nature of hyperinsulinemia(insulin resistance)in endometrial carcinoma of plasma levels of insulin and cpeptide［J］．Vopr Onkol，2000，46(2):191-195．

21 Wu Y，Yakar S，Zhao L，et al．Circulating insulin-like growth factor-1 levels regulate colon cancer growth and metastasis［J］．Cancer Res，2002，62(4):1030-1035．

22 Ibrahim YH，Yec D．Insulin-like growth factor-1 and cancer risk［J］．Growth Horm IGF Res，2004，14(2):261-269．

23 Stoll BA．Premalignant breast lesions:role for biological markers in predicting progression to cancer［J］．Eur Cancer，1999，35(5):693-697．

24 Cohen MM Jr．Role of leptin in regulating appetite，neuroendocrine function，and bone remodeling［J］．American Journal of Medical Genetics，2006，140(5):515-524．

25 Sáinz N，Rodríguez A，Catalán V，et al．Leptin administration favors muscle mass accretion by decreasing FoxO3a and increasing PGC-lalpha in ob/ob mice［J］．PLoS One，2009，4(9):e6808．

26 Ray A，Nkhata KJ，Cleary MP．Effects of leptin on human breast cancer cell lines in relationship to estrogen receptor and HER2 status［J］．Hat J Oncol，2007，30(6):1499-1509．

27 Stattin P，Lukanova A，Biessy C，et al．Obesity and colon cancer:does leptin provide a link?［J］．Int J Cancer，2004，109(1):149-152．

28 Bub JD，Miyazaki T，Iwamoto Y．Adiponectin as a growth inhibitor in prostate cancer cells［J］．Biochem Biophys Res Commun，2006，340(4):1158-1166．

29 Komer A，Pazaiton-Panayiotou K，Kelesidis T，et al．Total and high-molecular-weight adiponectin in breast cancer，in vitro and in vivo studies［J］．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(3):1041-1048．

30 Wang Y，Lam JB，Lamn KS，et al．Adiponectin modulates the glycogen synthase kinase-3beta/beta-catenin signaling pathway and attenuates mammary tumorigenesis of MDA-MB-231 cells in nude mice［J］．Cancer Res，2006，66(23):11462-11470．

31 Tang CH，Lu ME．Adiponectin increases motility of human prostate cancer cells via adipoR，p38，AMPK，and NF-kappaB pathways［J］．Prostate，2009，69(16):1781-1789．

32 Yokota T，Oritani K，Takahashi I，et al．Adiponectin，a new member of the family of soluble defense collagens，negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages［J］．Blood，2000，96(5):1723-1732．

33 Kang JH，Yu BY，Youn DS．Relationship of serum adiponectin and resistin levels with breast cancer risk［J］．J Korean Med Sci，2007，22(1):117-121．

34 Cust AE，Kaaks R，F(xiàn)riedenreich C，et al．Plasma adiponectin levels and endometrial cancer risk in pre-and postmenopausal women［J］．J Clin Endocrinol Metab，2007，92(1):255-263．

35 Jackson L，Wahli W，Michalik L，et al．Potential role for peroxisome proliferator activated receptor(PPAR)in preventing colon cancer［J］．Gut，2003，52(9):1317-1322．

New Study Progress on the Relationship between Metabolic Syndrome and Cancer

XU Yi-xin，GU Ping，WANG Jian．Department of Endocrinology，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Area Command，Nanjing 210002，China

Metabolic syndrome (MS)is characterized by high blood pressure，high blood lipid，high blood glucose and central obesity with insulin resistance as the main characteristic．Many researches on epidemiology indicate that MS is related to many malignant tumors like pancreatic cancer，breast cancer，colorectal cancer，liver cancer，gastric cancer，cervical cancer，prostate cancer and lung cancer．This article summarizes the relationship between MS and tumors as well as related mechanisms．

Metabolic syndrome;Neoplasms;Review隨著自然環(huán)境的惡化和人類平均壽命的延長，腫瘤的發(fā)病率越來越高，成為威脅人類生命的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。近年來大量流行病學(xué)研究顯示代謝綜合征(MS)與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［1-4］。腹型肥胖患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可增加28%，發(fā)生高三酰甘油血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加25%，發(fā)生高密度脂蛋白膽固醇血癥的風(fēng)險(xiǎn)可增加25%，而高血糖發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)則增加22%［5］。其機(jī)制可能是MS引起異常的代謝狀態(tài)及產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子和內(nèi)環(huán)境的變化，在腫瘤細(xì)胞的形成及惡性轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮相關(guān)作用。本文就MS與腫瘤的流行病學(xué)及相關(guān)機(jī)制做一綜述。

【編者按】代謝綜合征(MS)是高血壓、高血糖、血脂異常、肥胖等多種臨床癥狀的集合，其發(fā)病基礎(chǔ)是胰島素抵抗。研究證實(shí)MS是一種心血管病多重危險(xiǎn)因素積聚于個(gè)體的臨床綜合征，而且其引起的異常代謝狀態(tài)及產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子和內(nèi)環(huán)境的變化，在腫瘤細(xì)胞的形成及惡性轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮重要作用。本期“專題研究”圍繞MS與腫瘤的關(guān)系、MS與腦白質(zhì)疏松癥及頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性、MS患者血清抵抗素及氧化應(yīng)激在胰島素抵抗中的作用進(jìn)行探討，敬請關(guān)注。

R 589

A

1007-9572(2012)11-3685-03

10．3969/j．issn．1007-9572．2012．11．039

210002江蘇省南京市，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院內(nèi)分泌科

顧萍，210002江蘇省南京市，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院內(nèi)分泌科;E-mail:ping19762000@yahoo．com．cn

2012-04-16;

2012-10-17)

(本文編輯:劉莉)