法尼酯衍生物X受體(FXR)在糖尿病腎病中的研究進(jìn)展

熊浩君，趙 凱，陳 姍，何鳳田，陳丙波

(第三軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗動物中心，第三軍醫(yī)大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，重慶 400038)

法尼酯衍生物X受體(FXR)在糖尿病腎病中的研究進(jìn)展

熊浩君，趙 凱，陳 姍，何鳳田，陳丙波

(第三軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗動物中心，第三軍醫(yī)大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，重慶 400038)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥，最初是由高血糖引起的腎臟適應(yīng)性高濾過率，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟細(xì)胞的代償性增生、炎癥以及纖維化。法尼酯X受體(FXR)被證明對糖尿病腎病有負(fù)性調(diào)節(jié)的作用，F(xiàn)XR可以通過不同的方面(血糖、血脂、炎癥以及纖維化)對糖尿病腎病進(jìn)行調(diào)控，從而有效的控制糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。本文將對FXR以及FXR調(diào)控糖尿病腎病的不同方面予以綜述。

糖尿病腎病;FXR;血糖;腎纖維化;炎癥

1 糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥，是慢性腎病(CKD)的一種，在歐美已成為導(dǎo)致終末期腎病的首要原因［1］。在我國，糖尿病患者達(dá)4000萬，其中約20%～30%進(jìn)展為DN，嚴(yán)重危害人類健康［2］。目前，糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制還不十分清楚。最初的損傷機(jī)制是由于在高糖的環(huán)境下，腎臟的適應(yīng)性高濾過率，腎小球基底膜均勻肥厚伴有腎小球系膜細(xì)胞基質(zhì)增加、腎小球囊和腎小球系膜細(xì)胞呈結(jié)節(jié)性肥厚及滲透性增加，進(jìn)而引起腎纖維化、炎癥等一系列腎單位的功能進(jìn)行性損傷。在腎臟纖維化和炎癥中，如 TGF-β-smad3和 NF-κB通路起著重要作用。在腎纖維化過程中，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)具有促進(jìn)纖維化的作用:TGF-β1通過 TGF-β-smad3通路介導(dǎo)胞外基質(zhì)，如1型、4型膠原等胞外基質(zhì)(ECM)的生成，從而導(dǎo)致 ECM的堆積，引發(fā)腎臟的纖維化;NF-κB通路則通過炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致腎臟的炎癥反應(yīng)。另外，晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，細(xì)胞因子，足細(xì)胞修復(fù)信號通路也有重要作用［3］。

目前對糖尿病腎病(DN)的治療仍然沒有很好的辦法，因為在DN早期，很難精確地診斷出來，在終末期又很難治愈，通常只能通過腎移植和透析進(jìn)行治療，但由于配型和腎源的關(guān)系，這一比例仍十分小。所以，尋求一種能從根本上預(yù)防、治療糖尿病腎病的藥物以及研究相應(yīng)的機(jī)制對于糖尿病腎病的治療及其重要。近年來隨著對核受體如法尼酯衍生物 X受體(FXR)等研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)FXR在調(diào)控糖尿病腎病中有著重要的作用［4］，具有降低血糖、血脂，抑制腎纖維化、炎癥的效應(yīng)。但FXR抑制糖尿病腎病的具體機(jī)制還不十分清楚。

2 FXR的基本介紹

核受體(NRs)屬于配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，在發(fā)育和維持正常生理機(jī)能方面具有重要的作用［5］，在人類中有48個核受體家族。由于核受體在不同代謝通路中的重要作用，所以它們成為了新藥研究的重要靶點(diǎn)。法尼酯衍生物X受體(FXR;NR1H4)屬于核受體超家族中的一員，作為一種多功能轉(zhuǎn)錄因子，通過調(diào)節(jié)諸多靶基因而發(fā)揮非常重要的作用，尤其在調(diào)節(jié)糖脂代謝方面，F(xiàn)XR已作為一個新的治療靶點(diǎn)應(yīng)用于糖、脂相關(guān)性疾病治療的臨床研究，膽汁酸是其內(nèi)源性配體［6－8］。FXR能單獨(dú)地或者FXR 與類維生素 X 受體(RXR)［9，10］形成異二聚體與DNA上的FXR反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。編碼FXR的基因有兩個，F(xiàn)XRα和FXRβ。在人和嚙齒動物中，編碼FXRα的基因可以通過不同的啟動子和RNA剪切編碼四種不同的亞型，F(xiàn)XRα1、FXRα2、FXRα3和 FXRα4［11］.FXRβ 在小鼠，大鼠，兔子和狗中是具有功能性的受體，但在人和靈長類動物中卻是一個假基因。被FXRα調(diào)控的大多數(shù)基因都是識別亞型的，為了方便，我們將FXRα及其他亞型直接稱為FXR。

FXR主要在肝臟、腎、腸和腎上腺中表達(dá)，在脂肪組織和心臟中表達(dá)較少，最先是作為法尼酯受體被發(fā)現(xiàn)的。膽汁酸是FXR的內(nèi)源性配體的發(fā)現(xiàn)增加了人們對FXR的興趣，因為膽汁酸在代謝中的作用。尤其是FXR在糖尿病腎病中的作用。近年來發(fā)現(xiàn)，在對抗膽酸相關(guān)代謝病如，糖尿病腎病，調(diào)節(jié)FXR的活性的是一個可靠的和有趣的策略［12］。FXR能負(fù)性調(diào)控糖尿病腎病，所以研究FXR在糖尿病腎病中的具體機(jī)制對研究藥物靶點(diǎn)以及糖尿病腎病的治療，將產(chǎn)生較大的意義。

3 FXR抑制糖尿病腎病

3.1 FXR可抑制腎纖維化

糖尿病腎病的最主要的特征是腎纖維化。腎纖維化過程中纖維母細(xì)胞集聚，細(xì)胞外基質(zhì)蛋白表達(dá)增加，伴隨著腎單位功能的缺失進(jìn)行性腎病的主要病理特征。許多研究表明多種因子介導(dǎo)進(jìn)行性腎纖維化過程，包括生長因子(GF)，細(xì)胞因子，代謝毒素和氧化應(yīng)激分子。其中，轉(zhuǎn)化生長因子 β1(TGF-β1)在腎纖維化中起著重要的作用.一方面，通過增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，另一方面，可以抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解。TGF-β1是 TGFβ超家族中的一員，TGF-β超家族包括激活素(activins)，抑制素(inhibits)，生長因子等。它有3種亞型:TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3。腎臟的所有細(xì)胞都能合成并分泌這三種亞型。剛分泌的 TGF-β1和潛在 TGFβ結(jié)合蛋白結(jié)合(latent TGF-β binding protein，LTBP)，沒有活性。當(dāng)細(xì)胞受到刺激后，TGFβ1通過水解作用從LTBP上解離下來從而具有活性。具有活性的 TGF-β通過自分泌或旁分泌的方式和膜上的受體結(jié)合，通過smad依賴或非依賴兩種途徑，發(fā)揮其致纖維化和致炎的生物學(xué)效應(yīng)。Smad依賴途徑被認(rèn)為是腎臟纖維化的最主要的途徑［13］。

近年來，隨著對FXR研究的深入，發(fā)現(xiàn)FXR具有抗腎臟纖維化的功能。由于FXR在代謝方面的作用，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)FXR激動劑在腎臟脂代謝和調(diào)控腎臟疾病方面的作用。結(jié)果表明，將用 FXR激動劑處理的C57BL/6J小鼠能防止高脂飲食誘導(dǎo)的固醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)的生成。另外，用FXR激動劑能阻止db/db小鼠蛋白尿，腎小球硬化癥，腎臟甘油三酯的堆積，促纖維化因子的的表達(dá)，促炎癥因子的表達(dá)。在高糖培養(yǎng)下的體外細(xì)胞試驗中顯示，F(xiàn)XR能抑制SREBP-1介導(dǎo)的脂肪酸合成和促纖維化因子、促炎癥因子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)XR基因敲除鼠將加劇糖尿病腎病的進(jìn)程。而FXR激動劑則可以組織糖尿病腎病的發(fā)展。但對于FXR抑制腎纖維化的機(jī)制仍沒有說明。近期，有研究［14］表明，SHP可以通過抑制 TGF-β 信號通路進(jìn)而抑制纖維化蛋白的表達(dá)。而SHP的表達(dá)受FXR的直接調(diào)控。通過小鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎(UUO)誘發(fā)的腎纖維化模型的建立，檢測野生型和SHP敲出鼠中纖維化蛋白的表達(dá)情況。腺病毒介導(dǎo)的SHP在大鼠系膜細(xì)胞中和腎小管上皮細(xì)胞中的過表達(dá)抑制TGFβ介導(dǎo)的纖維化蛋白(如1型膠原、纖連蛋白、PAI-1等)的表達(dá)。SHP抑制 TGF-βsmad3誘導(dǎo)的纖維化蛋白的啟動子活性，進(jìn)而抑制纖維蛋白的表達(dá)，這就形成了FXR-SHP-抑制纖維蛋白的抗纖維化通路。FXR通過上調(diào)SHP，SHP競爭性結(jié)合 CBP和 P300。在纖維化蛋白如纖連蛋白(FN)、PAI-1等表達(dá)時，首先smad3募集協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子CBP和P300，然后才能啟動纖維化蛋白的表達(dá)。而SHP競爭性結(jié)合 CBP和 P300，這就導(dǎo)致了纖維化蛋白的表達(dá)受到抑制。但目前這方面的研究較少，還沒有形成共識，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)纖維化的具體作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制仍需要深入研究。

3.2 FXR可抑制腎臟炎癥

在糖尿病腎病進(jìn)程中，炎癥是一個重要的特征。腎臟纖維化形成共分3期:炎癥反應(yīng)期、纖維化形成期、斑痕形成期。炎癥反應(yīng)期是腎臟組織受各種致病原因損傷后，出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)階段，NF-κB是炎癥反應(yīng)的主要通路，它能介導(dǎo)白介素，腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥。所以，如果能對炎癥反應(yīng)期進(jìn)行控制，糖尿病腎病也將得到抑制。

雖然膽汁酸在糖脂代謝、抗炎方面的作用已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多年，但FXR轉(zhuǎn)錄水平上發(fā)揮抗炎的通路直到最近才被發(fā)現(xiàn)。FXR敲出鼠(FXR－/－)表現(xiàn)出炎癥水平升高和易形成肝細(xì)胞癌，這一現(xiàn)象表明，F(xiàn)XR可能在保護(hù)肝臟炎癥和炎癥介導(dǎo)的腫瘤方面起著關(guān)鍵的作用。但是其具體的分子機(jī)制仍然不清楚。另外，在腸道中，F(xiàn)XR可能通過誘導(dǎo)抗菌因子如血管緊張素，誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)，白介素-18(IL-18)來維持腸道的完整性，進(jìn)而保護(hù)肝臟對抗腸源性的毒素。有關(guān)FXR和炎癥的直接證據(jù)是，Wang等在研究肝病學(xué)過程中證明，F(xiàn)XR可以直接和炎癥因子NF-kB直接結(jié)合進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)。NF-κB是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。在接受促炎癥因子如細(xì)菌脂多糖(LPS)刺激的情況下，NF-κB能夠被迅速激活參與炎癥反應(yīng)。Wang等［15］在最近的實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，(1)FXR基因敲出鼠(FXR－/－)的肝臟對反正刺激(LPS)比野生型更敏感，(2)在肝細(xì)胞中，F(xiàn)XR激動劑能抑制NF-kB的靶基因如腫瘤壞死因子(TNF-α)，iNOS的表達(dá)，(3)FXR的激活后抑制 NF-κB的活化，(4)炎癥誘導(dǎo)的NF-κB的活化可以反過來抑制FXR的活性以及抑制FXR靶基因的表達(dá)。目前，證明 FXR與NF-κB之間有聯(lián)系不僅僅是在肝細(xì)胞中，F(xiàn)XR曾被報道在內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中能抑制NF-κB的活性，可能是通過SHP來實(shí)現(xiàn)抗炎的。Raffaella M.Gadaleta等［16］在腸細(xì)胞中證明了，F(xiàn)XR可以結(jié)合NF-κB的兩個亞基P50/P65，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。但在腎臟細(xì)胞中是否也純在一樣的調(diào)控機(jī)制，F(xiàn)XR是否也通過結(jié)合P50/P65兩個亞基發(fā)揮抗炎作用，至今還不清楚。

3.3 FXR通過降低血糖來改善糖尿病腎病

糖尿病腎病的一個重要的發(fā)病原因就是由于糖尿病所導(dǎo)致。如果能找到一種有效的降低血糖的方法，無疑將對糖尿病腎病的治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的意義。

SHP是FXR的一個較重要的下游靶基因，F(xiàn)XR激活后能促進(jìn)SHP的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Cyp7a1、糖皮質(zhì)激素受體(GR)和HNF-4的轉(zhuǎn)錄。糖皮質(zhì)激素受體(GR)和HNF-4在糖異生中具有重要作用，由此可推測膽汁酸(BAs)、FXR在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定方面具有重要作用［17］。因為磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(G6P)過表達(dá)后將導(dǎo)致循環(huán)血糖水平上升，所以FXR對這兩種酶的水平的調(diào)控對于血糖維持正常水平至關(guān)重要。最近，兩個獨(dú)立的科研小組在體內(nèi)和體外實(shí)驗中，都證明了FXR在胰腺β細(xì)胞中的功能，激活FXR以后將導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞胰島素的釋放和細(xì)胞對脂毒性的抵抗［18］。有趣的是，有研究表明，F(xiàn)XR激活后導(dǎo)致糖分解降低和低密度脂蛋白的輸出速率降低。所以，激活FXR導(dǎo)致了整體循環(huán)血糖的降低，對治療糖尿病大有益處。FXR在調(diào)節(jié)糖儲存中也有重要的作用。糖在體內(nèi)通過糖原合成形成糖原，該過程被糖原合成酶調(diào)控。糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)可以通過磷酸化來調(diào)控糖原合成酶的活性。因此，GSK-3β在維持血糖的穩(wěn)定方面具有重要的作用。最近的一些研究表明，F(xiàn)XR可能調(diào)控GSK3β的活性。用FXR激動劑 GW4064喂養(yǎng)肥胖小鼠(ob/ob)后，糖原合成和糖儲存量將增加［19］。另外，在 FXR基因敲除鼠表現(xiàn)出高糖血癥，這是因為增加了糖異生和抑制了糖原合成所致;饑餓的FXR基因敲除鼠表現(xiàn)出低血糖癥，這是因為不能激活糖異生所致［20］。這些都表明了FXR在維持血糖穩(wěn)定方面的作用，如果能闡明其調(diào)節(jié)血糖的機(jī)制，那么在對于治療糖尿病腎病將有一定的幫助。

3.4 FXR可降低血脂來改善糖尿病腎病

FXR具有重要的調(diào)節(jié)脂代謝的作用［21］，F(xiàn)XR敲除或FXR激動劑處理后小鼠表現(xiàn)出顯著的脂質(zhì)代謝改變，因此FXR的這種抑制血脂的作用是對血漿脂蛋白表達(dá)的直接調(diào)控，還是僅限于糖尿病腎臟中通過調(diào)節(jié)脂類代謝進(jìn)而改變脂毒性等病理生理機(jī)制來實(shí)現(xiàn)的尚不清楚。在FXR基因敲除鼠中發(fā)現(xiàn)，血清中高密度脂蛋白(HDL)和甘油三脂水平升高，相反，能將HDL膽固醇清除的HDL受體清除受體家族SREB1卻降低［22］。FXR也調(diào)控與脂代謝有關(guān)的蛋白的合成，如磷脂轉(zhuǎn)移蛋白(PLTP)和載脂蛋白。另外，在高脂肪飲食下，F(xiàn)XR基因敲除鼠比野生型具有較高水平的游離脂肪酸(FFA)，這可能是由于增加了脂肪分解酶的活性所致。FXR的激動劑能降低血脂這一現(xiàn)象在正常大鼠、非肥胖大鼠和非糖尿病大鼠中都得到了證實(shí)。有研究表明，F(xiàn)XR激動劑能調(diào)控腎臟固醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)的表達(dá)。在腎小管間質(zhì)細(xì)胞中，過表達(dá)FXR或者用GW4064處理后，SREBP-1和其他的脂合成的基因?qū)⒈灰种啤ｊP(guān)于FXR降低SREBP-1的機(jī)制目前還不是很清楚，可能的機(jī)制是FXR通過調(diào)控SHP的生成，進(jìn)而調(diào)控SREBP-1的生成。在糖尿病小鼠(db/db，C57BL/6)模型中，長期的用膽汁酸將顯著改善糖尿病腎病。但還需對機(jī)制做深一步的研究。

4 結(jié)語

目前關(guān)于腎臟纖維化的研究較多，但仍尚未找到有效的治療靶分子。由于FXR在控制糖尿病腎病的發(fā)展方面有著重要的作用，所以對FXR在糖尿病腎病方面的深入研究有助于糖尿病腎病的攻克。FXR具有降低腎纖維化、炎癥、血糖和血脂等各個方面的作用，這無疑使人們期望其在糖尿病腎病中的巨大治療潛力。如果能對FXR在糖尿病腎病的各個通路研究清楚，那無疑將將會為糖尿病腎病防治靶點(diǎn)的選擇提供了新的可能，也將是攻克糖尿病腎病過程中的一個里程碑。

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The Role of Farnesoid X Receptor in Diabetic Nephropathy

XIONG Hao-jun，ZHAO Kai，CHEN Shan，HE Feng-tian，CHEN Bing-bo
(Laboratory animal center of Third Military Medicine University，Biochemistry and molecular biology laboratory of Third Military Medicine University，Chongqing 400037，China)

Diabetic Nephropathy is well known as complication of microvessel disease caused by diabetes.High glucose leads to compensable high filtration rate of kidney，and then contribute to kidney cell groth，inflammation and fibrosis.Farnesoid X Receptor has been proved to ameliorate diabetic nephropathy.FXR can improve diabetic nephropathy through different aspects such as glucose，lipid，inflammation and fibrosis.How FXR improve diabetic nephropathy will be discussed in this review.

Diabetic Nephropathy;FXR;Glucose;Lipid;Inflammation

R332

A

1671-7856(2012)07-0064-05

10.3969.j.issn.1671.7856.2012.007.016

2012-07-06

重慶市科技攻關(guān)重點(diǎn)項目(CSTC，2011AB1045);重慶市科技攻關(guān)重點(diǎn)項目(CSTC，2011GG10014)。

熊浩君(1989－)，男，碩士生，研究方向:實(shí)驗動物分子遺傳。E-mail:xionghaojun@yahoo.cn。

陳丙波，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail:chenbb81@126.com。