IL-6在骨骼肌損傷和修復(fù)中的作用

李男左群于新凱屈芳

1上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院（上海 200438）

2上海體育科學(xué)研究所

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞合成分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與免疫應(yīng)答和組織修復(fù)等多種生物學(xué)效應(yīng)的小分子多肽或糖蛋白。 白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是重要的細(xì)胞因子之一，生物學(xué)功能非常廣泛，參與機(jī)體組織細(xì)胞的生長、分化和功能調(diào)節(jié)。作為重要的細(xì)胞免疫因子之一，IL-6在炎癥反應(yīng)中激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化、增殖和分化。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，在骨骼肌損傷和修復(fù)過程中，IL-6除了介導(dǎo)損傷后的免疫反應(yīng)，更重要的是與損傷修復(fù)相關(guān)。同時(shí)，除了炎癥細(xì)胞，骨骼肌細(xì)胞也能分泌IL-6，肌源性IL-6在骨骼肌損傷和修復(fù)中的生肌調(diào)節(jié)作用不容忽視。

1 IL-6與肌肉損傷

運(yùn)動(dòng)過程中IL-6的產(chǎn)生和釋放，早期認(rèn)為主要與肌纖維受到機(jī)械性牽拉損傷有關(guān)。肌肉損傷刺激機(jī)體細(xì)胞大量分泌和釋放IL-6等細(xì)胞因子，誘導(dǎo)白細(xì)胞向局部損傷部位聚集，發(fā)揮對異物的吞噬作用[1]。運(yùn)動(dòng)后即刻IL-6在血漿中的水平顯著升高[2]，部分實(shí)驗(yàn)證明與肌酸激酶（creatine kinase，CK）相關(guān)。如Bruunsgaard等[3]發(fā)現(xiàn)離心收縮運(yùn)動(dòng)后IL-6的釋放與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間無關(guān)，而與CK有關(guān)。但其后卻有實(shí)驗(yàn)證明[4，5]，IL-6 與 CK 水平不存在相關(guān)關(guān)系，認(rèn)為離心運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的IL-6與肌肉損傷的關(guān)聯(lián)不大。Mary等[6]通過對離心運(yùn)動(dòng)后炎性因子的觀察發(fā)現(xiàn)，8 h的IL-6同24 h、96 h的肌肉腫脹相關(guān) （r>0.282）。該作者認(rèn)為腫脹和酸痛不是與CK和力量損失相關(guān)，而是與離心訓(xùn)練后炎癥反應(yīng)低度相關(guān)。Jonsdotir等[7]電刺激（100 Hz）大鼠單側(cè)腓腸肌，使之產(chǎn)生向心收縮或離心收縮，刺激結(jié)束后30 min發(fā)現(xiàn)，兩組不同的收縮肌肉中IL-6 mRNA水平無顯著差異，但與未受刺激的對側(cè)肌肉IL-6 mRNA水平相比具有顯著性差異。由于離心運(yùn)動(dòng)通常會造成損傷，而兩種運(yùn)動(dòng)均導(dǎo)致了IL-6的表達(dá)，但是兩種表達(dá)之間沒有差異，似乎表明運(yùn)動(dòng)后IL-6的增加并非源于損傷肌肉本身。

那么如何解釋這種結(jié)果的矛盾呢？可能與運(yùn)動(dòng)后檢測時(shí)間有關(guān)，因?yàn)殡x心收縮導(dǎo)致的肌肉損傷具有延遲性出現(xiàn)的特征。蘇全生等[8]對運(yùn)動(dòng)后血液IL-6、CK及其同工酶CK-MM含量進(jìn)行研究后認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)應(yīng)激可能是運(yùn)動(dòng)后即刻IL-6增高的重要原因，此時(shí)的IL-6水平較難反映肌纖維微結(jié)構(gòu)變化；但運(yùn)動(dòng)應(yīng)激消退后，血漿IL-6的增高與運(yùn)動(dòng)引起的肌肉損傷（Exercise-induced muscle damege，EIMD）有重要關(guān)聯(lián)，可作為EIMD檢測指標(biāo)之一。華冰[9]采用急性離心運(yùn)動(dòng)，通過IL-6與CK的比較得出結(jié)論，認(rèn)為IL-6可作為運(yùn)動(dòng)性骨骼肌損傷檢測的一個(gè)重要指標(biāo)。同樣是電刺激肌肉產(chǎn)生離心收縮，Tomiya等的研究[10]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后8 h至3 d出現(xiàn)腫脹的肌纖維，24 h至7 d有斷裂的肌纖維出現(xiàn)，其中第3 d達(dá)到峰值；12 h在肌細(xì)胞胞質(zhì)發(fā)現(xiàn)IL-6，隨后在炎癥細(xì)胞和增殖的衛(wèi)星細(xì)胞中也檢測到IL-6。該研究認(rèn)為，IL-6出現(xiàn)在纖維腫脹開始后到斷裂開始前的特征可能反映了IL-6與肌肉損傷的密切關(guān)系。Yamin等[11]通過測定肘屈肌最大離心收縮前后血清CK活性，發(fā)現(xiàn)IL-6 G-174C基因和CK活性具有很強(qiáng)的相關(guān)，提示IL-6-174C等位基因的純和性是訓(xùn)練導(dǎo)致的骨骼肌損傷的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)一步支持IL-6在骨骼肌損傷和修復(fù)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)過程中的重要作用。

2 IL-6對肌肉修復(fù)的影響

損傷的肌肉中出現(xiàn)的IL-6可來源于單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌細(xì)胞也可以生成IL-6[12-14]，局部肌肉的工作負(fù)荷增加和訓(xùn)練中的骨骼肌收縮可以使 IL-6 的表達(dá)增加[7，13-15]。 對 IL-6 mRNA 予以干擾后，培養(yǎng)的C2C12成肌細(xì)胞中肌肉特異基因成肌素和肌動(dòng)蛋白的表達(dá)減少，提示IL-6具有潛在的生肌作用[16]。 此外，通過雙標(biāo)染色發(fā)現(xiàn)，IL-6 和 Pax7（衛(wèi)星細(xì)胞特異標(biāo)記）出現(xiàn)的位置一致，證明衛(wèi)星細(xì)胞也會生成 IL-6[10，17]。 Cantini等[18]通過將單核細(xì)胞與骨骼肌細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)肌原細(xì)胞的增殖與單核細(xì)胞的激活以及衛(wèi)星細(xì)胞自分泌的IL-6相關(guān)。結(jié)果提示，由生長因子激活的單核細(xì)胞刺激肌原細(xì)胞生成IL-6，并且進(jìn)一步調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞的增殖。Baeza-Raja等[16]的研究證實(shí)，在C2C12成肌細(xì)胞中IL-6以依賴于p38和NF-κB的方式誘導(dǎo)生成。干擾IL-6的mRNA表達(dá)減少生肌分化的程度，反之則增加。Mckay等[19]通過對8名受試者進(jìn)行離心訓(xùn)練，在運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)后4、24、72和120 h進(jìn)行血液和肌肉組織的采樣，發(fā)現(xiàn)STAT3反應(yīng)基因和衛(wèi)星細(xì)胞上的IL-6表達(dá)增加，并且和細(xì)胞周期蛋白D1以及衛(wèi)星數(shù)量增加一致，證明IL-6在肌肉離心收縮后對于衛(wèi)星細(xì)胞的信號有著重要的調(diào)節(jié)作用。

白血病抑制因子 （leukaemia inhibitory factor，LIF）屬于IL-6細(xì)胞因子家族。離體研究證實(shí)LIF可以促進(jìn)肌原纖維的增殖[20]，因?yàn)橄蝮w內(nèi)注射LIF可以導(dǎo)致肌纖維再生率的增加。IL-6與LIF同源，在損傷的骨骼肌中有相似的表達(dá)，在體外也有相似的作用。有研究發(fā)現(xiàn)LIF和IL-6 mRNA在單核的細(xì)胞和損傷的肌肉細(xì)胞表達(dá)，不僅如此，肌肉神經(jīng)的施萬細(xì)胞中也可以檢測到IL-6 mRNA的表達(dá)。此結(jié)果提示，損傷肌肉和神經(jīng)修復(fù)的早期活動(dòng)也許被這些細(xì)胞因子所觸發(fā)。有研究發(fā)現(xiàn)[21]，正常大鼠擠壓傷后和杜興氏肌營養(yǎng)不良小鼠的肌肉均檢測到LIF和IL-6 mRNA的表達(dá)，非損傷肌肉難以檢測到LIF和IL-6 mRNA的表達(dá)。肌肉損傷后LIF和IL-6 mRNA的表達(dá)顯著上調(diào)，且與肌肉再生的激活幾乎一致，在杜興氏肌營養(yǎng)不良小鼠中有所加強(qiáng)。由于該疾病不斷進(jìn)行肌肉壞死和再生的循環(huán)，結(jié)果提示再生肌肉本身局部生成的LIF分子在肌肉再生過程中可能具有重要的作用。

Serrano等[17]在一系列研究中利用基因敲除以及細(xì)胞培養(yǎng)等技術(shù)證實(shí)，IL-6對于衛(wèi)星細(xì)胞調(diào)節(jié)骨骼肌肥大有重要作用。首先，通過一定的肌肉負(fù)荷刺激，觀察野生型和IL-6敲除大鼠生長能力的差異。接下來，通過野生型和IL-6敲除大鼠肌肉中提取的衛(wèi)星細(xì)胞，研究其在生長能力方面的差異。結(jié)果顯示，骨骼肌能夠誘發(fā)局部和短暫的IL-6的表達(dá)和釋放，來適應(yīng)肥大刺激。在體研究中骨骼肌產(chǎn)生的IL-6能夠調(diào)節(jié)肌肉生長。在IL-6基因缺失大鼠模型中，IL-6的基因缺失阻礙了肌纖維面積的增長。同時(shí)，外源性增加IL-6能夠減少這些不足。更重要的是，生長的衛(wèi)星細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6同樣刺激肌原纖維增殖和移行，說明IL-6在肌肉生長過程中以自分泌和旁分泌方式起作用。在體內(nèi)由于IL-6不僅在增殖的衛(wèi)星細(xì)胞產(chǎn)生，同樣生長的肌纖維也產(chǎn)生，提示IL-6可能在肌肉肥大過程中對衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和移行產(chǎn)生作用，特別在肌肉代償性肥大過程以旁分泌的形式發(fā)揮作用，而IL-6缺失會導(dǎo)致肌纖維生長受阻。在TNF-α和IL-6對C2C12成肌細(xì)胞增殖和分化的相互作用研究中，通過提前24 h用TNF-α（10 ng/ml）和推后 24 h 用 IL-6（2.5 ng/ml）進(jìn)行聯(lián)合處理，能最大化地促進(jìn)成肌細(xì)胞增殖[22]。值得一提的是，這些研究都是在體外進(jìn)行，是TNF-α和IL-6局部和短暫的對機(jī)體產(chǎn)生的有利作用。

在體注射IL-6能引起肌肉萎縮，表現(xiàn)為肌原纖維蛋白流失17%，核糖體p70S6K的磷酸化水平下降60%，STAT5的磷酸化水平下降33%，而STAT3的磷酸化水平提升了2倍。這提示生長因子介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號強(qiáng)度下調(diào)可能是IL-6誘導(dǎo)肌肉萎縮的機(jī)制所在[23]。該研究提示局部、短暫的IL-6生成對機(jī)體有益，它同浸入IL-6的肌肉萎縮以及惡病質(zhì)引起全身高水平的 IL-6的作用相反[24，25]。 高水平的IL-6可以增強(qiáng)骨骼肌蛋白降解，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉萎縮[26-28]。

3 IL-6在肌肉損傷修復(fù)中的通路

IL-6通過一個(gè)雙鏈系統(tǒng)作用于靶細(xì)胞，其受體由兩部分組成，分別是80 kDa的受體IL-6R和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子gp130，后者是IL-6家族共用的受體。IL-6與受體結(jié)合后形成異六聚體模式，通過gp130的二聚化引起胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。有研究指出，IL-6和可溶性IL-6受體通過gp130二聚受體結(jié)合，支持胚胎干細(xì)胞自我更新[29]。 Kami等[30]通過原位雜交的方法檢測IL-6受體的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)gp130在肌核、肌前體細(xì)胞的細(xì)胞核以及位于肌纖維間隙的單核的細(xì)胞中均可檢測到，而IL-6R mRNA的表達(dá)也在單核細(xì)胞中檢測到。研究證實(shí)，IL-6在不同的細(xì)胞群受體亞基的上調(diào)對于肌纖維的再生具有重要作用。

IL-6在胞內(nèi)通過Jak-Stats信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Ras-MAPK級聯(lián)途徑發(fā)揮各種生物學(xué)效益。在Jak-Stats信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中，JAK激酶通過激活相應(yīng)的STAT，特別是STAT3來進(jìn)一步激活核內(nèi)相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。研究證實(shí)，該信號通路在激活的衛(wèi)星細(xì)胞、增殖的肌原細(xì)胞和再生的肌纖維中被激活。免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在受傷導(dǎo)致炎癥和再生的肌肉中STAT3 被激活，且依賴于 IL-6 的作用[31，32，37]。STAT3的激活對于肌肉再生十分重要，對激活的衛(wèi)星細(xì)胞、增生的肌原細(xì)胞和已存在的肌纖維起到保護(hù)作用，同時(shí)阻礙肌原纖維在增生早期分化[33]。Serrano等在系列研究中證實(shí)，敲除IL-6基因的肌肉中衛(wèi)星細(xì)胞的STAT3活性減少，而且STAT3在體外IL-6缺乏的肌管中顯著減少。STAT3的活性減少導(dǎo)致IL-6基因敲除組衛(wèi)星細(xì)胞增殖和移行的不足[17]。 Guerra 等[34]通過對皮膚反復(fù)切口實(shí)驗(yàn)進(jìn)行肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，IL-6 mRNA和STAT3磷酸化增強(qiáng)，認(rèn)為STAT3參與肌肉愈合過程中的早期活動(dòng)，而且可能由自分泌的IL-6來調(diào)節(jié)。與此相一致的是，通過IL-6家族的另一成員LIF激活的STAT3顯示出對于衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新也具有重要作用[35]。

已知STAT3的作用靶點(diǎn)包括細(xì)胞周期蛋白D1、c-fos、JunB、Bcl-2 和 Bcl-xL，通過它們行使調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化或肌原纖維的存活等生物學(xué)功能。Bcl-2在肌肉生成早期階段的表達(dá)可以阻止程序性死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育的骨骼肌中，Bcl-2的表達(dá)局限在小的單核細(xì)胞群，與結(jié)蛋白（desmin）陽性和成肌調(diào)節(jié)因子myogenin陰性共表達(dá)，而在分化的肌管中并不表達(dá)[33]。細(xì)胞周期蛋白D1是STAT3的靶基因蛋白，細(xì)胞周期蛋白D1對于細(xì)胞增殖和分化非常重要，包括成肌細(xì)胞。肌原細(xì)胞增殖和細(xì)胞分裂周期的存在依賴細(xì)胞周期蛋白D1基因?qū)?xì)胞生長信號的調(diào)節(jié)。不僅如此，移行功能已經(jīng)被證實(shí)歸因于細(xì)胞周期蛋白 D1 的作用[36]。 Serrano 等證實(shí)[17]，在體內(nèi)和體外IL-6敲除組的肌肉衛(wèi)星細(xì)胞，細(xì)胞周期蛋白D1可下調(diào)STAT3靶基因產(chǎn)物。肌原細(xì)胞在缺乏IL-6情況下的減少可以歸咎于細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)的減少。在IL-6缺失的肌管中，被迫激活STAT3可使得細(xì)胞增殖能力和細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)增強(qiáng)。研究結(jié)果提示，在體內(nèi)或體外，細(xì)胞周期蛋白D1基因的表達(dá)是通過IL-6導(dǎo)致的STAT3激活的結(jié)果。

IL-6的信號通路可能還和IGF系統(tǒng)有關(guān)。Al-Shanti等[22]研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和 IL-6的聯(lián)合處理對C2C12成肌細(xì)胞增殖有作用，而且胰島素樣因子連接蛋白-5、胰島素樣生長因子-2、胰島素樣生長因子-1受體和胰島素樣生長因子-2受體的mRNA表達(dá)分別顯著增加1600、1.6、27、6倍，提示聯(lián)合作用可能通過調(diào)整IGF系統(tǒng)來影響骨骼肌成肌細(xì)胞數(shù)量。另外，也有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)過程中IL-6的生成是通過神經(jīng)鈣蛋白的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的[17]，并且鈣是骨骼肌收縮時(shí)神經(jīng)活動(dòng)重要的調(diào)節(jié)器，提示IL-6的上游信號通路可能與鈣離子的激活有關(guān)。

總之，IL-6在骨骼肌中的出現(xiàn)不是偶然的，它能貫穿于肌肉損傷及修復(fù)的整個(gè)過程，特別是骨骼肌產(chǎn)生的IL-6對于衛(wèi)星細(xì)胞的增殖和融合具有重要作用。衛(wèi)星細(xì)胞增殖對肌肉再生過程的調(diào)節(jié)可能通過IL-6/STAT3軸起作用。對IL-6信號通路的進(jìn)一步探討將對了解細(xì)胞因子在肌肉損傷修復(fù)過程中的作用具有重要意義。

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