肝豆狀核變性診療體會

王蘭舟

肝豆狀核變性(wilson's病，簡稱WD)為常染色體陰性遺傳病，是由ATP7B基因突變導致機體銅代謝異常，過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中所引起一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。其發(fā)病率約3/10000，以兒童和青少年為主，是常見的遺傳性肝病之一。

1 臨床表現(xiàn)

患者年齡多在5～40歲，臨床表現(xiàn)多樣，以肝病、神經(jīng)精神癥狀、角膜k-f環(huán)、血清銅藍蛋白降低為主，少數(shù)可以出現(xiàn)內(nèi)分泌和血液系統(tǒng)癥狀等。近一半的肝豆狀核變性(wilson's病)患者臨床表現(xiàn)不典型，需借助病理和基因診斷等實驗室檢查來確診。

1.1 肝病表現(xiàn) 患者可出現(xiàn)慢性肝炎、代償或失代償肝硬化的表現(xiàn)，也可出現(xiàn)脾大而肝硬化并不明顯，也可出現(xiàn)無癥狀肝炎或急性肝功能衰竭，并可合并急性溶血性貧血和急性腎功能衰竭以及自身免疫性肝病。因肝豆狀核變性(wilson's病)可出現(xiàn)血清免疫球蛋白升高及非特異性自身抗體，對于兒童自身免疫性肝炎或?qū)χ委煵幻舾械某扇俗陨砻庖咝愿窝祝紤] WD 的可能［1］。

1.2 神經(jīng)精神癥狀 神經(jīng)精神癥狀多發(fā)生在30～40歲，有肝病表現(xiàn)之后。主要表現(xiàn)為震顫，發(fā)音困難、肌張力異常、肌強直，轉(zhuǎn)移性吞咽困難，誤吸;邊緣性頭痛、抑郁、焦慮，甚至精神分裂癥;少數(shù)在兒童期即可表現(xiàn)出行為改變、學習成績下降、不能做手眼協(xié)調(diào)較高的動作、字跡潦草或出現(xiàn)帕金森氏小寫癥。

1.3 角膜K-F環(huán) 角膜K-F環(huán)為銅沉積在角膜的周圍緣形成的金黃色或褐色的色素環(huán)，明顯的肉眼可見，用裂隙燈檢查可看得更清楚。大部分WD患者用裂隙燈可發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)，但角膜K-F環(huán)并非WD所特有，慢性膽質(zhì)淤積性肝炎及新生兒膽質(zhì)淤積也可出現(xiàn)，但這些疾病很容易從臨床表現(xiàn)上與WD相鑒別。以肝臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的WD患者中僅有44-62%出現(xiàn)角膜K-F環(huán)［2］，有神經(jīng)癥狀的WD患者95%可檢測到角膜K-F環(huán)。如色素沉積在晶狀體囊壁時還可出現(xiàn)向日葵樣白內(nèi)障。

1.4 肝外表現(xiàn) WD患者還可同時伴有氨基酸尿和腎結(jié)石等腎臟疾病;骨質(zhì)酥松和關(guān)節(jié)疾病;心肌病、胰腺炎、不育癥、習慣性流產(chǎn)等

2 實驗室檢查

2.1 肝功能 隨著年齡的增長，WD患者可出現(xiàn)血清ALT酶輕度升高，ALT的水平并不能反應(yīng)其肝臟病變的嚴重程度

2.2 血清CPN 血清CPN是由肝臟合成、分子量約為132ku的一種急性期反應(yīng)蛋白。CPN是血銅的主要載體，正常情況下，90%的血銅由CPN攜帶。血CPN＜50 mg/L是診斷WD的有力證據(jù)，輕、中度真高的患者則需進一步分析。血CPN正常不能排除WD［3］。腎病和腸道營養(yǎng)不良、終末期肝病、銅缺乏癥及CPN基因突變所致的CPN缺乏癥也可導致CPN降低;急性炎癥和高雌激素水平(如妊娠、口服避孕藥等)均可引起CPN的升高。

2.3 尿銅 所有WD患者均應(yīng)進行24 h尿銅檢測。一般WD 患者24 h尿銅 ＞100 μg，如發(fā)現(xiàn) 24 h 尿銅 ＞40 μg，則提示W(wǎng)D可能，需進一步檢查確診。24 h尿銅＜100 μg的疑似患者可考慮行青霉胺試驗。如口服500 mg青霉胺12 h后尿銅＞1600 μg/24 h，則支持WD的診斷。該試驗主要用于患兒的診斷，在成年人起意義還不明確。

2.4 其他檢查還有血清銅、放射銅、肝活檢、神經(jīng)病學和頭顱影像學檢查、基因診斷等。

3 特殊病例的診斷

在急性肝功能衰竭時，許多用于WD診斷的實驗室指標都不能有效區(qū)分WD導致的肝功能衰竭與病毒性肝炎或中毒導致的急性肝功能衰竭。大部分WD導致的急性肝功能衰竭有下列臨床表現(xiàn):①Coombs陰性的溶血性貧血，常伴有急性血管內(nèi)溶血的特征。②對維生素k治療無效的凝血障礙。③迅速進展至腎功能衰竭。④轉(zhuǎn)氨酶增高相對較低(一般遠低于2000IU/L)。⑤血堿性磷酸酶(AKP)正?；蛎黠@降低(一般 ＜40IU/L)。⑥男女比例為 2∶1［4］。

AASLD推薦意見:①對所有自身免疫性肝炎表現(xiàn)的患者均應(yīng)進行WD的篩查。②對所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或?qū)藴势べ|(zhì)激素治療不敏感的患者均應(yīng)進行WD篩查。③對有非酒精性脂肪肝改變的患者均應(yīng)考慮WD的可能。②對任何伴有Coombs陰性的血管內(nèi)溶血、血清轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高或血清AKP(IU/L)/血清總膽紅素(mg/dl)比值＜2的急性肝功能衰竭患者均應(yīng)高度懷疑WD;㈤對任何新確診的WD患者的直系親屬均應(yīng)進行WD的篩查［5］。

4 治療

一旦診斷為WD的患者無論有無臨床癥狀或有疾病活動表現(xiàn)均應(yīng)進行治療。對于有臨床癥狀或疾病活動表現(xiàn)的WD患者，初始治療可選銅螯合劑，一般在初始治療2～6月后，臨床癥狀和生化指標就會穩(wěn)定，病情穩(wěn)定的患者可使用低劑量的螯合劑進行維持治療或改用鋅劑維持治療;對通過篩查確診的無癥狀或前癥狀期患者，可選用任何一種螯合劑或鋅劑治療。對于＜3歲的兒童推薦使用鋅劑;對于妊娠的WD患者整個妊娠期間均需維持治療，如應(yīng)用鋅劑治療，整個妊娠期間均不需更改劑量，但如用螯合劑治療，則應(yīng)將藥物劑量降至最小必須劑量，特別是妊娠后3個月，以利于剖宮產(chǎn)的愈合，一般妊娠期間用量較妊娠前減少25%～50%。服用青霉胺治療的孕婦應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)，因青霉胺進入乳汁可對嬰兒造成損害。

4.1 青霉胺 青霉胺為銅離子螯合劑，是第一個用于WD治療的口服藥物，主要促進尿銅的排泄，在WD患者體內(nèi)也可起到金屬硫蛋白的作用。一般用藥2～6個月后，患者的肝病臨床癥狀如黃疸及腹水就會好轉(zhuǎn)，但如要獲得進一步的緩解可能需1年左右的治療。如果患者依從性差，則將會導致肝病進行性加重，且?？稍谕Ｋ幒?～12個月發(fā)生肝衰竭，最終需肝移植治療或死亡。青霉胺的不良反應(yīng)較多，早期過敏反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)燒、皮疹、淋巴結(jié)腫大、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥及蛋白尿，多發(fā)生于用藥的1～3周，一旦出現(xiàn)早期過敏反應(yīng)應(yīng)立即停藥。后期不良反應(yīng)有腎毒性表現(xiàn)，通常為蛋白尿或尿中出現(xiàn)其他細胞成分;狼瘡樣綜合征(血尿、蛋白尿、抗核抗體陽性)、皮膚毒性(如皮膚衰老表現(xiàn)，匐行穿孔性彈性組織變性、天皰瘡或天皰瘡樣皮損、扁平苔癬)、口腔潰瘍或口腔炎等。從小劑量逐步加量給藥法可提高患者對青霉胺的耐受性，一般起始用藥量為250～500 mg/d，分2～4次給藥，然后每4～7 d加量250 mg，直到最大劑量(1000～1500 mg/d)。維持治療劑量為750～1000 mg/d，分2次給藥。小兒給藥一般按20 mg/(kg/d)計算，總量不超過250 mg，分2～3次給藥。因食物會抑制青霉胺的吸收，一般飯前1 h或飯后2 h服藥。青霉胺初始治療的另一個特征是血CPN降低。隨著療程的延長學CPN可保持較低水平，也可增加。

4.2 曲恩汀 曲恩汀可有效治療WD，特別是那些對青霉胺治療不耐受或不適宜青霉胺治療的患者［6］或以肝硬化失代償起病的患者，也有曲恩汀治療后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重的報道，但發(fā)生率較青霉胺低。曲恩汀用量一般為750～1500 mg/d，分2～3次給藥;維持治療一般用量為750 mg/d或1000 mg/d，小兒用量按20 mg/(kg/d)計算，總量不超過250 mg/d，分2～3次給藥。一般應(yīng)在飯前1 h或飯后2 h服藥。使尿銅維持在200 ～500 μg/d。

4.3 鋅劑 鋅劑治療WD的藥理機制不同于青霉胺和曲恩汀，主要是干擾銅離子在胃腸道的吸收。鋅可誘導腸上皮細胞合成金屬硫鐵蛋白(一種內(nèi)源性的金屬離子螯合劑)。因為金屬硫鐵蛋白對銅離子的親和力高于鋅離子，因此金屬硫鐵蛋白與銅離子結(jié)合，沉積腸上皮細胞內(nèi)，而不進入門靜脈系統(tǒng)。這種被金屬硫鐵蛋白結(jié)合的銅不能夠被吸收入血，最終隨著腸道腸上皮細胞脫落、排出體外。另外，鋅也可誘導肝細胞合成金屬硫鐵蛋白，減輕銅離子對肝細胞的毒性。鋅劑的不良反應(yīng)非常少，主要就是對胃有一定刺激作用，一般用于維持治療或無癥狀的初始患者。其療效與青霉胺不相上下，也可用于與青霉胺或曲恩汀的聯(lián)合治療。

對于大齡兒童或成人一般用量為:150 mg/d，分3次給藥;如特殊情況不能3次/d給藥時，至少要保證2次/d給藥。對于＜50 kg體重的兒童用量為75 mg/d，對于＜5歲的小兒目前還沒有確定用藥劑量;在用餐時間服藥的患者應(yīng)適當加大劑量。

有效的藥物治療應(yīng)從臨床轉(zhuǎn)歸、生化指標的改善及24 h尿銅、血清非CPN結(jié)合銅來綜合評估，其他的藥物還有維生素E，四硫鉬酸銨等。

4.3.1 飲食 應(yīng)避免高銅飲食，如貝類水生動物、堅果、巧克力、蘑菇、動物內(nèi)臟等，低銅飲食可延緩WD患者的發(fā)病年齡，有利于對疾病進展的控制，但不建議將飲食控制作為唯一治療手段。飲用水應(yīng)避免使用銅管輸水或含銅容器的存水，如水質(zhì)含銅較高，則可使用飲水純化系統(tǒng)去銅;也要避免使用銅質(zhì)餐具。［7］

4.3.2 肝移植 對任何WD所致急性肝功能衰竭的患者或?qū)︺~離子螯合劑治療無效的失代償期肝硬化WD患者均應(yīng)考慮肝移植治療和評估。

5 治療監(jiān)測

除肝移植外，所有WD的治療都是終生維持不間斷的。治療監(jiān)測非常重要，常規(guī)隨訪監(jiān)測包括血清銅、血清CPN、肝生化指標、全血細胞計數(shù)、尿液分析(特別是螯合劑治療的患者)、定期體檢至少每年2次。接受螯合劑治療的患者無論治療的療程有多長，均應(yīng)進行全血細胞計數(shù)和尿液分析。24 h尿銅排泄量至少每年檢測1次，如患者的依從性差或劑量調(diào)整時則需更加頻繁的監(jiān)測。血清非CPN結(jié)合銅的檢測可用于治療過度或患者依從性的評估。

［1］Mikiewicz P，Saksena s，Hubscher SG，et al.Wilson，s disease with superimposed autoimmune features:report of two cases and review.J Gastroenterol Hepatol，2000，15(5):570-574.

［2］Merle U，Schaefer M，F(xiàn)erenci P，et al.Clinical presentation，diagnosis and long term outcome of Wilson，s disease:a cohort study.Gut，2007，56(1):115-120.

［3］李新華，張欣欣.肝豆狀核變性診療進展.診斷學理論與事件，2009，8(2).

［4］Ferlan-Marolt V，Stepec S.Fulminant Wilsonant hepatitis unmasked by disease progression:report of a case and review of the literature.Dig Dis Sci，1999，44(5):1054-1058.

［5］Roberts EA，Schilsky ML.Diagnosis and treatment of Wilson disease:an update.hepatology，2008，47(6):2089-2111.

［6］Borthwick TR，Benson GD，Schugar HJ.Copper chelating agents.A comparison of cupruretic responses to various tetramines and D-penicillamine.J Lab Clin Med，1980，95(4):575-580.

［7］李新華，張欣欣.肝豆狀核變性診療進展.診斷學理論與事件，2009，8(2).