同期放化療治療結(jié)外早期鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤中照射劑量對(duì)療效的影響

李秋波 劉國(guó)龍 關(guān)明媚 甘慶權(quán) 陳紅文

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma，ENKTL)具有高侵襲性，預(yù)后通常不佳。在歐美少見(jiàn)，多發(fā)于亞洲人群，特別是中國(guó)的南部及東南亞人群。據(jù)國(guó)際外周T細(xì)胞淋巴瘤統(tǒng)計(jì)，亞洲國(guó)家較西方國(guó)家ENKTL發(fā)病率高出4倍［1］。近年來(lái)對(duì)該型淋巴瘤臨床治療的探索備受關(guān)注，目前尚無(wú)最佳的治療模式可循。臨床中發(fā)現(xiàn)即使是對(duì)單純放療效果較好的鼻腔IE或ⅡE的NK/T淋巴瘤，其復(fù)發(fā)率仍高，且以遠(yuǎn)處結(jié)外器官受侵為失敗的主要部位，多在治療中進(jìn)展或1～2年后復(fù)發(fā)［2］。放療輔助化療特別是同期化療治療早期結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的綜合治療模式為越來(lái)越多的同道所接受［3～5］。本研究用不同的腫瘤放射治療劑量聯(lián)合DICE(地塞米松、異環(huán)磷酰胺、順鉑、足葉乙甙)方案同期并輔助化療治療IE或ⅡE鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤，旨在為臨床同期放化治療中探求腫瘤照射劑量對(duì)腫瘤療效的影響。

1.材料與方法

1.1 材料 收集從2004年5月1日至2009年5月1日經(jīng)病理及免疫組化證實(shí)的46例結(jié)外早期鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者資料。男性38例，女性8例，年齡(17～75)歲，中位年齡43歲。年齡＜60歲的37例，≥60歲的9例，PS評(píng)分均＜2。其中ⅠE28例，ⅡE18例，本組未入選Ⅲ～Ⅳ病例。鼻腔侵犯的32例，鼻咽侵犯4例，上顎、扁桃體、口咽、下咽、舌根各2例。其中侵犯鄰近組織的34例。頸部淋巴結(jié)侵犯的18例。B癥狀的19例，無(wú)B癥狀的27例。LDH升高的16例，正常的30例。隨機(jī)將患者分為兩組，一組接受擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56GY，另一組接受擴(kuò)大照射野腫瘤照射劑量為46GY。兩組中ⅠE各14例，ⅡE各9例。兩組中侵犯鄰近組織也各為17例。

1.2 治療方法 所有46例患者均接受三維適形放射治療+同期DICE方案化療2周期+輔助化療DICE方案4周期?；颊唠S機(jī)分成兩組:高劑量組為擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56GY/28F;低劑量組為擴(kuò)大野腫瘤照射劑量為46GY/23F。DICE方案:etoposide 65mg/m2，d1 －4;Ifosfamide 1200mg/m2，d1 －3;Cisplatin 20mg/m2，d1 －4;dexamethasome 20mg/m2，d1 －4。同時(shí)予美司納預(yù)防異環(huán)磷酰胺所致膀胱炎，每28天為1個(gè)療程。放療均采用三維適形放療，Philip ACQ SinCT模擬定位，在Pinnacle3.70版本三維治療計(jì)劃系統(tǒng)中將進(jìn)行設(shè)計(jì)，Eleketa Precise直線(xiàn)加速器高能光子射線(xiàn)配合高能電子線(xiàn)進(jìn)行照射治療。常規(guī)分割多野照射。靶區(qū)為病變部位和周?chē)Y(jié)構(gòu)(擴(kuò)大野)，包括鼻腔、鼻咽、篩竇、上頜竇、上顎和口咽喉等部位，并根據(jù)具體病變范圍調(diào)整。ⅠE期不做頸部淋巴結(jié)引流區(qū)照射。ⅡE期則做頸部淋巴結(jié)引流區(qū)照射并根據(jù)分組照射不同劑量，高劑量組為全頸照射56Gg，低劑量組為全頸照射46Gg。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)1979年WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效分為完全緩解CR、部分緩解PR、穩(wěn)定SD和進(jìn)展PD。近期療效采用CT或者M(jìn)R進(jìn)行評(píng)價(jià)?？偵鏁r(shí)間(OS)指治療開(kāi)始至患者死亡或最后隨訪時(shí)間。無(wú)進(jìn)展期生存(PFS)指治療開(kāi)始至患者疾病進(jìn)展、死亡或最后隨訪時(shí)間。局部控制(LC)指治療后原發(fā)腫瘤部位(ⅠE期)和受侵的區(qū)域淋巴結(jié)(ⅡE期)無(wú)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

1.4 放療及化療毒副反應(yīng) 急性治療毒性根據(jù)國(guó)際常見(jiàn)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)第3版評(píng)價(jià)分級(jí)。遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)根據(jù)1992年RTOG/EORTC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 隨訪與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用門(mén)診及電話(huà)的方式進(jìn)行隨訪。應(yīng)用軟件SPSS 15.0軟件進(jìn)行Kaplan－Meier法生存率計(jì)算，組間生存率分析比較采用Long－rank檢驗(yàn)，余用χ2檢驗(yàn)比較。

2.結(jié)果

2.1 近期療效 接受擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56Gg/28F組患者，在放療同期2周期DICE化療完成后，19例(82.6%)達(dá)CR，4例(8.7%)達(dá)PR;在完成隨后的4周期DICE輔助化療后，21例(91.3%)達(dá)CR，2例(8.7%)達(dá)PR。而接受擴(kuò)大野腫瘤照射劑量46Gg/23F組患者，在放療同期2周期DICE化療完成后，16例(69.6%)達(dá)CR，7例(30.4%)達(dá)PR;在完成隨后的4程 DICE輔助化療后19例(82.6%)達(dá) CR，4例(17.4%)達(dá)PR。盡管兩組CR+PR均達(dá)到100%，但兩組在同期放化療接受時(shí)，CR率分別為82.6%和69.6%，P＜0.01，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在完成隨后的4周期DICE輔助化療后，兩組間的CR率分別為91.3%和82.6%，P＜0.01，同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明高劑量組近期療效好于低劑量組。

2.2 遠(yuǎn)期生存 接受擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56Gg/28F組3年、OS率和DFS率分別為92.6%和88.7%;而接受擴(kuò)大照腫瘤照射劑量46Gg/23F組，OS率和DFS率分別為84.3%和82.5%。兩組間3年OS率分別為92.6%、84.3%(P＜0.05)及88.7%、82.5%(P＜0.05)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 治療相關(guān)毒副作用 主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制，在同期放化療階段尤為多見(jiàn)，多見(jiàn)白細(xì)胞減少。Ⅳ度減少者為15.2%(7/46)，Ⅲ度減少者為43.5%(20/46)，其中出現(xiàn)血小板Ⅲ度減少者為13.0%(6/46)。幾乎全部患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)Ⅰ～Ⅱ度的白細(xì)胞減少。Ⅲ～Ⅳ度經(jīng)G－CSF及特比奧、抗感染、血小板輸注等治療，均順利完成治療過(guò)程。其中有18例(39.1%)的患者曾因嚴(yán)重骨髓抑制1次或多次推遲化療時(shí)間，延長(zhǎng)化療間隔。其次為口腔黏膜的急性放射損傷，其中Ⅲ度損傷患者5/46(10.8%)例，未見(jiàn)Ⅳ損傷患者，予對(duì)癥治療后可完成治療。第三位毒副反應(yīng)為皮膚放射損傷，均為Ⅰ－Ⅱ度反應(yīng)。由于所有患者均予相應(yīng)水化及應(yīng)用5－TH3受體阻斷劑，本組患者惡心、嘔吐癥狀均較輕微。全組患者均未出現(xiàn)明顯的肝腎功能及心功能障礙，無(wú)治療相關(guān)死亡病例。在隨訪過(guò)程中大部分患者出現(xiàn)不同程度鼻腔黏膜出血、分泌物較多、鼻腔外形改變等放療遠(yuǎn)期副反應(yīng)。

3.討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、鼻型是2001年WHO淋巴造血組織腫瘤新分類(lèi)中的一個(gè)獨(dú)立類(lèi)型，屬于非霍奇金淋巴瘤的一種特殊類(lèi)型。多發(fā)于亞洲人群，特別是中國(guó)的南部及東南亞人群，歐美少見(jiàn)。在我國(guó)該型淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～12%。67%～80%的患者診斷本病時(shí)腫瘤鼻腔或直接侵犯鄰近區(qū)域組織和結(jié)構(gòu)，多為臨床ⅠE、ⅡE期。ENKTL大部分惡性細(xì)胞來(lái)源于 NK細(xì)胞(CD2+，CD56+，胞質(zhì) CD3+及EBV+)，少部分來(lái)源EBV+CD56_的細(xì)胞毒性T細(xì)胞。具有病程進(jìn)展較快，對(duì)單純化療不敏感，晚期預(yù)后差等特點(diǎn)［1～3］。

眾多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，放射治療在ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL的治療中占有重要地位，早期相對(duì)高劑量的放射治療對(duì)改進(jìn)療效起著至關(guān)重要的作用，臨床完全緩解率可達(dá)70%～80%［2］。在單純放療獲得CR的患者中，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率仍然較高，大部分患者1～2年可表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)或全身系統(tǒng)受侵，且以遠(yuǎn)處結(jié)外器官受累及為失敗的主要部位，導(dǎo)致預(yù)后兇險(xiǎn)。這提示著提高強(qiáng)度和改進(jìn)全身治療的必要性。三維適形放療同期化療加后期輔助化療的治療模式被越來(lái)越多的同道所接受［3～5］。由于普遍認(rèn)為 NK/T細(xì)胞淋巴瘤對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物耐藥，傳統(tǒng)化療方案CHOP等治療效果差，應(yīng)用CHOP化療方案治療鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的5年生存率僅為7%～25%［6］，研究表明可能與多藥耐藥基因偏碼的蛋白P－糖蛋白有關(guān)［7］，近年來(lái)選擇與該耐藥無(wú)關(guān)的藥物組成的化療方案成為熱點(diǎn)［3］。本研究選擇了DICE的化療方案，臨床證明是安全、有效、可行的。

同期放化療的毒性反應(yīng)可以耐受，無(wú)患者因?yàn)槎拘苑磻?yīng)死亡。沒(méi)有因?yàn)閲?yán)重相關(guān)毒性終止治療。同步放化療可以避免因采用首程化療而延遲了接受放療的時(shí)機(jī)而導(dǎo)致的預(yù)后不良。同期化療具有放療增敏的作用，有助于進(jìn)一步提高局部控制率，也提高總生存率和無(wú)病生存率。

本研究中三維適形放射治療同期DICE方案化療，擴(kuò)大野腫瘤照射劑量56Gg/28F組較46Gg/23F組，局部控制率，OSR、DFS率均明顯提高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明放化療同期治療早期鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤有協(xié)同作用，DICE方案本身在一定程度上克服了P糖蛋白導(dǎo)致的耐藥的因素，同時(shí)有放療增敏作用，進(jìn)一步改善了療效。另一方面，在增加全身化療這樣的治療強(qiáng)度的同時(shí)，并不能減少腫瘤照射劑量，這恰恰又證明早期相對(duì)高劑量的放射治療在ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL治療中具有至關(guān)重要的地位。而且臨床治療中頭頸部腫瘤56Gg/28F這樣的治療劑量并不足以引起嚴(yán)重的放射性損害。

本研究結(jié)果證明，三維實(shí)行放射治療同期DICE方案并輔助化療，可有效提高ⅠE～ⅡE期鼻型ENKTL的局部控制率，總生存率及無(wú)病生存期，并有良好的耐受性，早期相對(duì)高劑量的放射治療在同期放化療中的地位至關(guān)重要。

1 Jaffe ES，Harris NL，Stein H，et al.World Health Organization Classification of tumours:Pathology and genetics of tumours of haemato poietic and lymphoid Tissues［J］.Lyon:IARC Press.2008:9719 － 9713.

2 Li Yx，Yao B，Jin J，et al.Radiotherapy as Primary treatment for staglⅠE and ⅡE nasal natural killer/T-cell lymphoma［J］.J clin oncol，2006，24(1):181 －189.

3 Kim SJ，Kim K，Kim BS，et al.PhaseⅡ trial of concurrent radiatior and weekly cisplatin followed by VIPO chemotherapy in newly diagnose，stageⅠE toⅡE，nasal，extranodal NK/T-cell lymphoma.Consortium for improving Survival of lymphoma study［J］.J Clin Orcol，2009，27:6027 －6032.

4 Niibe Y，Hagakaw K，kitano M，et al.Successful trentment of concurrent chemradiotherapy for slageⅠnasal NK/T cell lymphoma:a report of two cases［J］.Anticancer Res，2005，25(6c):4403 － 4406.

5 Yamaguehi M，Tobinai K，Oguchi M，et al.PhaseⅠ/Ⅱstudy of concurrent chemsradiotherapy for localized nasal natural killer/F cell lymphoma:Japen Clinical Oncology Group Study JCOGO211［J］.J Clin Oncol，2009，27(33):5594 －5600.

6 LiCC，Tien HF，TangJL，et al.Treatment outcome and pattern of failure in 77 patients with sinonasal natural killer/T-cell or T-cell lymphoma［J］.Canav，2004，100(2):366，375.

7 WanB，Li XQ，Max，et al.Immuohistochemical expression and climical significance of P-glycoprotenin in previously untreated extronadal NK/T-cell lymphoma，nasal type［J］.Am J Hematol，2008，83(10):785－799.