右美托咪定藥理學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用新進(jìn)展

樸英花 樸蘭

右美托咪定(dexmedetomidine)是一種新研制的高效、高選擇性 α2腎上腺素受體(α2AR)激動(dòng)藥，與 α1、α2腎上腺受體結(jié)合的比例為1∶1600;其α2AR的親和力是可樂定的8倍。因其有獨(dú)特的高選擇性受體活性、較短的半衰期及特殊的藥理作用使其在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)對(duì)患者的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及全身麻醉的輔助用藥等方面有廣泛的應(yīng)用前景。本文簡(jiǎn)述右美托咪定的藥理特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展。

1 藥理學(xué)特點(diǎn)

1.1 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 右美托咪定是美托咪定的右旋異構(gòu)體，鹽酸右美托咪定的化學(xué)名為(+)-4-(S)-［1-(2，3-二甲基苯基)乙基］-1H-咪唑鹽酸鹽，為無色透明液體，pH4.5～7.0。右美托咪定的藥動(dòng)學(xué)符合二房室線性消除模型，分布半衰期為3.2～5.5 min，消除半衰期為92.4～106.9 min，清除率為0.038～0.046 L/(min·kg)，平均潴留時(shí)間為237.3～268.5 min。右美托咪定在體內(nèi)主要在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)的作用下通過一系列氧化還原反應(yīng)，代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎隨尿排出(95%)和糞便排出(5%)。在肝功能障礙患者清除率會(huì)受影響，因此，肝功能受損患者應(yīng)酌情減量使用，但腎功能障礙患者無需調(diào)整。

1.2 藥理學(xué)作用 右美托咪定作用于中樞神經(jīng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及其他器官組織的α2AR產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)的效應(yīng)，其他作用還包括抑制唾液腺分泌、抗寒戰(zhàn)以及利尿等作用。

1.2.1 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用 右美托咪定使其維持自然非動(dòng)眼睡眠(NREM)狀態(tài)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠作用。這種鎮(zhèn)靜狀態(tài)是可以被刺激或語言喚醒的，且在鎮(zhèn)靜、催眠構(gòu)成中不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制，使患者在機(jī)械通氣狀態(tài)下更加舒適。其鎮(zhèn)靜作用機(jī)制與γ-氨基丁酸受體無關(guān)，是目前ICU中唯一可喚醒的鎮(zhèn)靜藥，且能有效減少其他鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的使用量。

1.2.2 對(duì)心血管系統(tǒng) 右美托咪定對(duì)心血管系統(tǒng)具有雙相調(diào)解功能。注射右美托咪定后因直接激動(dòng)血管平滑肌突觸后α2BAR引起血管收縮，血壓短暫升高以及反射性心動(dòng)減緩。

1.2.3 對(duì)呼吸系統(tǒng) 右美托咪定使患者鎮(zhèn)靜的同時(shí)對(duì)呼吸的影響較輕，只有輕微降低靜息每分通氣量以及增加呼氣末二氧化碳，使二氧化碳-呼吸反應(yīng)曲線的斜率輕微升高。

1.2.4 對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng) 右美托咪定對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素、催乳素及血糖無明顯影響，短期內(nèi)應(yīng)用對(duì)腎上腺素類固醇生成也無明顯影響。

2 臨床應(yīng)用

2.1 輔助檢查中的應(yīng)用 由于右美托咪定鎮(zhèn)靜時(shí)患者只有輕度、功能性的認(rèn)知減退，能保持穩(wěn)定的呼吸，因此可用于內(nèi)窺鏡檢查操作時(shí)的短時(shí)鎮(zhèn)靜。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定能安全有效地用于胃鏡檢查，且干嘔等副作用發(fā)生率低［1］。有文獻(xiàn)報(bào)道，在重癥慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肺氣腫患者行支氣管鏡檢查時(shí)應(yīng)用右美托咪定復(fù)合小劑量咪達(dá)唑侖和芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)靜，所有患者在檢查過程中及蘇醒時(shí)的各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均穩(wěn)定，未發(fā)生呼吸暫停或氧飽和度降低，也沒有因藥物不良反應(yīng)中斷檢查，咪達(dá)唑侖和芬太尼的用量也顯著低于對(duì)照組。證明右美托咪定具有降低氣道反應(yīng)性的特點(diǎn)，可用于合并有嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的高?；颊?。在小兒核磁共振成像檢查時(shí)右美托咪定能更好地維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，且不會(huì)引起血氧飽和度明顯下降，說明右美托咪定用于兒科核磁共振檢查有效、安全［2］。

2.2 在麻醉中的應(yīng)用 在全身麻醉誘導(dǎo)期，右氣管插管引起的血壓升高和心動(dòng)過速有可能會(huì)導(dǎo)致患者心腦血管意外，右美托咪定的抗交感神經(jīng)作用，能抑制交感神經(jīng)末梢釋放NE。改善術(shù)中血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，減少氣管插管引起的強(qiáng)烈血流動(dòng)力學(xué)改變，并減少阿片類藥物的使用量，降低手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)。右美托咪定更能有效地提供氣管插管條件，插管后患者的其他評(píng)價(jià)指標(biāo)明顯優(yōu)于其他藥物;能有效減少在術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用量;還有抗快速心律失常的作用，能預(yù)防氟烷麻醉時(shí)腎上腺素引起的心律失常。右美托咪定減少圍術(shù)期麻醉藥的用量，能明顯改善麻醉后恢復(fù)過程，不延長或減少蘇醒時(shí)間，減少術(shù)后惡心和寒戰(zhàn)的發(fā)生。局部麻醉中右美托咪定作為輔助藥物具有明顯的優(yōu)勢(shì)，提供充分的鎮(zhèn)靜效果，同時(shí)幾乎不會(huì)引起呼吸抑制，且具有抗交感作用，能減少有傷害性刺激引起的心血管不良反應(yīng)，從而增加圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性。

2.3 重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)中的應(yīng)用 鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是ICU患者接受綜合治療的基礎(chǔ)。右美托咪定在臨床上最優(yōu)先使用于ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜。目前ICU常用的鎮(zhèn)靜藥物存在不足和不良反應(yīng)，右美托咪定能滿足ICU中鎮(zhèn)靜的同時(shí)可被喚醒，兼有鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，在體內(nèi)無蓄積，對(duì)呼吸無抑制且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，在重癥患者中具有獨(dú)特優(yōu)越性。患者注射右美托咪定后能迅速入睡，即使在注射時(shí)也很容易被喚醒。右美托咪定引起的睡眠狀態(tài)與自然睡眠相似，維持自然非動(dòng)眼睡眠狀態(tài)，可減少因正常生理睡眠剝奪的免疫失衡［3］。

2.4 不良反應(yīng) 右美托咪定常見的不良反應(yīng)有心血管的效應(yīng)，包括心動(dòng)過緩甚至停搏、心動(dòng)過速、低血壓、高血壓等，其他方面尚可出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、口干等，亦有報(bào)道發(fā)生過敏，表現(xiàn)為軀體大面積風(fēng)團(tuán)癥狀。

3 結(jié)論

右美托咪定除了具備有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，減少麻醉劑量外，圍術(shù)期應(yīng)用也能降低應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、減少寒戰(zhàn)，從而降低圍術(shù)期心肌缺血的發(fā)生，并可能發(fā)揮抗心律失常作用?？杀３謫拘涯芰Φ逆?zhèn)靜，有利于術(shù)中及術(shù)后進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查及治療。

右美托咪定對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)均起藥理學(xué)作用。其作用機(jī)制主要通過選擇性激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦干藍(lán)斑。此部位是α2AR最密集區(qū)域，負(fù)責(zé)調(diào)解覺醒與睡眠，又是下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路的起源，在調(diào)控傷害性神經(jīng)遞質(zhì)中其重要作用。是目前ICU中唯一可喚醒的鎮(zhèn)靜藥，且能有效減少其他鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物的使用量。右美托咪定因直接激活顱內(nèi)血管的α2AR或間接作用于中樞性縮血管而收縮血管減少腦血流量，同時(shí)降低大腦代謝率。還具有對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用，可防止局部缺血性損傷。右美托咪定可以通過作用于脊髓后角突觸前和中間神經(jīng)元突觸后膜α2受體，使細(xì)胞超極化，抑制疼痛信號(hào)向腦的傳導(dǎo)或抑制下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路突觸前膜P物質(zhì)和其他傷害性肽類的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。右美托咪定可作用于心血管調(diào)節(jié)中樞，降低交感神經(jīng)的緊張度，增強(qiáng)迷走神經(jīng)沖動(dòng)，從而導(dǎo)致血管舒張，持續(xù)輸注會(huì)引起低血壓。右美托咪定對(duì)心肌沒有直接作用，但能使心輸出量減少，其機(jī)制與心率減慢以及后負(fù)荷增加有關(guān)。右美托咪定可以計(jì)量依賴性地降低心率和血壓，又能有效地降低氣管插管和拔管時(shí)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)和血漿兒茶酚胺反應(yīng)。有研究表明在血漿濃度在臨床用量的5～10倍即8ng/ml時(shí)，也能保持呼吸，這是其他鎮(zhèn)靜藥無法比擬的［4］。

右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗嘔吐作用，能減輕氣管插管和擬交感胺類藥物所引起的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，減少麻醉藥的用量，可縮短局麻藥的起效時(shí)間，延長作用時(shí)間、提高麻醉質(zhì)量，臨床上應(yīng)用于局部麻醉、術(shù)前全身麻醉誘導(dǎo)期等麻醉用藥，也使用于內(nèi)窺鏡、小兒MRI檢查等輔助檢查，是目前理想的ICU鎮(zhèn)靜藥。

右美托咪定在各領(lǐng)域的用途，使臨床醫(yī)師擁有了一種新的選擇。目前針對(duì)右美托咪定的臨床投入時(shí)間短，在臨床使用劑量、時(shí)間等問題上尚有不同觀點(diǎn)，需要更多、更細(xì)致的研究以使其應(yīng)用的更安全有效。

［1］ Scheinin B，Lindgren L，Randell T，et al.Dexmedetomidine attenuates sympathoadrenal redponses to tracheal intubation and reduce the need for thiopentone and preoperative fentanyl.British journal of anaesthesia，1992，68(2):126-131．

［2］ 易利丹，彭六保，譚重慶，等.新型鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥-右美托咪定.中國新醫(yī)藥與臨床雜志，2011，30(1):5-10．

［3］ 張清，陳永強(qiáng).右美托咪定的臨床應(yīng)用進(jìn)展.醫(yī)學(xué)綜述，2011，17(3):434-437．

［4］ 梁飛，肖曉山.鹽酸右美托咪定的臨床藥理及應(yīng)用.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2011，10(5):90-93．