急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制研究與針對性綜合治療

李世剛

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是多種病因?qū)е乱让冈谝认賰?nèi)被激活，引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為急性上腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱，化驗(yàn)可見血胰淀粉酶酶，脂肪酶增高等。根據(jù)疾病輕重可劃分為輕癥急性胰腺炎，常呈自限性，預(yù)后良好，以胰腺水腫為主。以及重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，表現(xiàn)為胰腺出血、壞死，常繼發(fā)感染、腹膜炎和休克等多種并發(fā)癥，病死率較高。

1 發(fā)病機(jī)制

AP的發(fā)病機(jī)制是一個(gè)復(fù)雜的、多因素參與的病理生理過程，至今尚未完全闡明。目前研究顯示包括以下方面：

1.1 胰腺自身消化學(xué)說 正常胰腺分泌的消化酶有兩種形式：一種是有生物活性的酶，另一種是以前體或酶原形式存在的無活性的酶。而胰腺炎的始動(dòng)因素是酶原被提前激活。目前學(xué)者們認(rèn)為，SAP早期患者的高死亡率與多器官功能衰竭綜合征有關(guān)，其主要原因是胰腺在自身消化的基礎(chǔ)上產(chǎn)生循環(huán)障礙和全身炎性介質(zhì)誘導(dǎo)的瀑布式的炎癥反應(yīng)。主要原因是被活化的胰蛋白酶，一方面引起胰腺組織的出血和壞死，另一方面通過靜脈回流入血液循環(huán)，導(dǎo)致血管的通透性增高，大量的血性分泌物從血管中滲出，從而導(dǎo)致患者早期出現(xiàn)循環(huán)紊亂、多器官出血及血性腹水和胸水等。

1.2 炎性介質(zhì)的作用 AP無論何種病因，最終結(jié)果總是局部和全身性炎癥反應(yīng)，這與炎性介質(zhì)的過度生成有關(guān)，涉及細(xì)胞因子通過“扳機(jī)樣作用”觸發(fā)炎癥介質(zhì)的“瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，使得AP易于從局部病變迅速發(fā)展成為全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭。故炎癥介質(zhì)在其中起到了重要的橋梁作用

1.3 腸道細(xì)菌易位學(xué)說 腸道細(xì)菌易位包括三個(gè)主要方面：即小腸細(xì)菌過度生長、黏膜屏障破壞及免疫應(yīng)答受損。腸道屏障的破壞是細(xì)菌易位的前提，腸道細(xì)菌易位是AP感染的主要原因。因?yàn)榧?xì)菌易位、腸道感染等并發(fā)癥，可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生致炎癥細(xì)胞因子，引起循環(huán)中細(xì)胞因子高峰，過度激活中性粒細(xì)胞，從而引發(fā)多臟器的損傷。

1.4 細(xì)胞凋亡學(xué)說 實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[1]，在SAP時(shí)細(xì)胞存在明顯的壞死，釋放細(xì)胞內(nèi)容物和炎癥介質(zhì)，引起強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)，只有較少的細(xì)胞凋亡，而在輕癥胰腺炎中發(fā)現(xiàn)有大量的細(xì)胞凋亡。近期的研究發(fā)現(xiàn);胰腺腺泡細(xì)胞對損傷的反應(yīng)在評價(jià)疾病嚴(yán)重程度中起重要作用，胰腺腺泡的凋亡指數(shù)與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)：可進(jìn)一步推斷：凋亡可能是對AP胰腺腺泡細(xì)胞的有利反應(yīng)，腺泡細(xì)胞通過凋亡的方式來阻止壞死發(fā)生，可能會(huì)降低AP的嚴(yán)重程度。

1.5 高脂血癥 通過大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床研究表明高脂血癥是AP的病因之一。其中，目前比較公認(rèn)的高甘油三酯(Triglyceride，TG)血癥導(dǎo)致胰腺炎的機(jī)制如下。

1.5.1 TG分解產(chǎn)物對腺泡細(xì)胞的直接損傷，如游離脂肪酸產(chǎn)生過多，超出白蛋白的結(jié)合能力，胰腺內(nèi)高濃度聚集的游離脂肪酸就會(huì)產(chǎn)生組織毒性，損傷胰腺腺泡細(xì)胞和小血管。導(dǎo)致AP發(fā)生。

1.5.2 胰蛋白酶原激活加速 高TG血癥時(shí)，胰腺組織TG分解產(chǎn)物游離脂肪酸增多，腺泡細(xì)胞內(nèi)pH下降，在酸性環(huán)境，溶酶體水解酶組織蛋白酶B活性增強(qiáng)，胰蛋白酶原激活加速，腺泡細(xì)胞自身消化及胰腺炎的病理損害加重。

1.5.3 胰腺微循環(huán)障礙 當(dāng)血清TG＞2.15 mmol/L時(shí)，患者的血液黏滯度就增高，易于形成血栓。高脂血癥時(shí)可激活血小板，產(chǎn)生一種強(qiáng)烈的縮血管物質(zhì)-血栓素AE(TXA2)，繼而導(dǎo)致胰腺血液循環(huán)障礙。同時(shí)，高脂血癥可致動(dòng)脈粥樣硬化以及TG血癥中大分子的乳糜微栓作用于毛細(xì)血管，使原已狹窄的血管發(fā)生栓塞，從而使胰腺缺血、壞死[2]。

2 并發(fā)癥-靶器官受損

2.1 肺損傷 肺損傷是AP全身炎癥反應(yīng)綜臺(tái)征的表現(xiàn)之一，多種因素參與其發(fā)病。主要為肺表面活性物質(zhì)合成障礙和內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)增加。病理變化為肺毛細(xì)血管通透性增加。局灶性肺不張，肺泡萎縮，肺組織內(nèi)多量炎性細(xì)胞侵潤，導(dǎo)致為不同程度的低氧血癥直至ARDS。AP時(shí)受損的胰腺組織釋放的胰酶及多種炎癥遞質(zhì)經(jīng)血循環(huán)到達(dá)肺及其他器官，這些臟器局部也產(chǎn)生炎癥遞質(zhì)，這些炎癥遞質(zhì)除了能直接損傷組織外，最關(guān)鍵的是最后都通過介導(dǎo)白細(xì)胞的組織浸潤造成組織損傷。

2.2 腎臟損害 腎臟的血供十分豐富，是SAP早期休克最易受累的靶器官。胰腺出血壞死、大量液體滲出、血容量銳減、血壓下降等因素，從而導(dǎo)致腎缺血、腎小球?yàn)V過率降低，出現(xiàn)少尿。病因胃胰源性腎毒性，即胰蛋白酶活性肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的產(chǎn)物所致;腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)失控;SAP患者的活性蛋白酶可顯著激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，對腎血管系統(tǒng)強(qiáng)烈作用造成腎血管阻力增高。另外，胰酶產(chǎn)生的蛋白分解產(chǎn)物，成為腎毒性物質(zhì)，加重了腎功能障礙。

2.3 肝臟損害 急性胰腺炎肝損傷的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素：細(xì)胞因子、胰酶和氧自由基的作用;微循環(huán)障礙及肝細(xì)胞凋亡;胰腺炎相關(guān)性腹水;以及病損的胰腺組織作為抗原或炎癥刺激物激活巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子等等。通常對肝臟的損傷被認(rèn)為是重要的引發(fā)效應(yīng)和第一次打擊，繼之而來的瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)以及細(xì)菌移位、內(nèi)毒素血癥等具有感染性的打擊構(gòu)成了對肝臟的第二次打擊。

3 綜合治療

3.1 心電監(jiān)護(hù)、液體復(fù)蘇及水電解質(zhì)平衡 AP患者首先行心電監(jiān)護(hù)，隨時(shí)掌握患者生命體征變化。同時(shí)，由于嘔吐、禁食及胃腸減壓，患者機(jī)體丟失水分與電解質(zhì)，或由于胰周及腹膜后大量滲出，毛細(xì)血管滲漏增加，這些都造成血容量丟失和血液濃縮，又得不到胃腸道的補(bǔ)充，因此要在動(dòng)態(tài)監(jiān)測CVP或PWCP及HCT下進(jìn)行擴(kuò)容[3]，并要注意晶體膠體比例，減少組織間隙液體潴留，應(yīng)注意觀察尿量和腹內(nèi)壓的變化，以及注意維護(hù)機(jī)體的氧供。

具體而言，急性重癥胰腺炎滲出多或呼吸急促心率快者，第一天加用賀斯1000 ml靜脈點(diǎn)滴，必要時(shí)輸血漿400 ml。因需液體復(fù)蘇，全天液體量在3000～3500 ml為宜，心功能欠佳，應(yīng)控制入量，若超4000 ml，可給予麗泉利尿。

3.2 營養(yǎng)支持 實(shí)驗(yàn)證明，應(yīng)用全胃腸外營養(yǎng)TPN可使胃腸道功能逐漸恢復(fù)，既減少或不刺激胰腺分泌，又能保護(hù)腸黏膜屏障功能、防止腸道菌群易位，提供營養(yǎng)物質(zhì)，故腸外營養(yǎng)(PN)效果是肯定的，應(yīng)盡早使用。AP患者入院后，應(yīng)禁食禁水、胃腸減壓、以及全胃腸外營養(yǎng)(TPN)，臨床可給予樂凡命營養(yǎng)支持，力太抑制腸道菌群易位。

但是高脂血癥性急性胰腺炎(HLP)患者實(shí)施TPN治療時(shí)，脂肪乳劑的攝入應(yīng)慎重：HLP發(fā)病72 h內(nèi)絕對禁止靜脈輸入各種脂肪乳劑，防止血TG值進(jìn)一步升高，加重胰腺病理損傷。

3.3 抑制胰酶分泌及活性 重癥胰腺炎治療主要是藥物抑制胰酶分泌及胰酶活性，控制全身和局部的炎癥反應(yīng)，維持胰腺及機(jī)體的內(nèi)環(huán)境平衡，改善胰腺微循環(huán)，促進(jìn)胰腺修復(fù)。臨床上，可以給予奧曲肽入500 ml液中21 ml/h泵入，烏司他丁20uQ12 h靜脈點(diǎn)滴治療，具體如下：

奧曲肽類藥物有抑制胰酶分泌，減低胰管壓力、減輕腹痛腹脹，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)的作用，可降低腸道菌群的移居率。故奧曲肽類的生長抑素可以降低由SAP壞死組織繼發(fā)的感染，并降低相應(yīng)死亡率[4]。

同時(shí)，臨床應(yīng)用烏司他丁抑制胰酶活性，其有很廣的抑酶譜，且不完全重疊，其降解形成的低分子成分也具有很強(qiáng)的抑制水解酶的作用。因此，能夠廣泛抑制與胰腺炎發(fā)展有關(guān)的各種酶的釋放和活性，減少炎癥遞質(zhì)的產(chǎn)生，阻斷細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)的瀑布效應(yīng)，從而改善微循環(huán)狀況和組織灌注，保護(hù)器官功能免遭破化，阻止輕癥胰腺炎向重癥轉(zhuǎn)化。

3.4 質(zhì)子泵抑制劑抑酸 胰液分泌受神經(jīng)和體液共同調(diào)節(jié)，以體液調(diào)節(jié)為主。其中促胰液素、促胃液素、縮膽囊素均會(huì)刺激胰腺外分泌。質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑，可以降低壁細(xì)胞中的H+K+ATP酶活性，抑制基礎(chǔ)胃酸及各種應(yīng)激狀態(tài)引起的胃酸分泌，進(jìn)而阻止胰腺的高分泌狀態(tài)，減弱胰腺的外分泌。同時(shí)還可改善疾病時(shí)應(yīng)激性潰瘍癥狀的發(fā)生。

3.5 谷胱甘肽的應(yīng)用 重癥急性胰腺炎(SAP)發(fā)病時(shí)，NFKB活化，炎癥因子大量釋放，致組織損傷。患者常因并發(fā)呼吸窘迫綜合征(ARDS)致多器官功能衰竭而死亡。SAP早期IL-6、IL-8髓過氧化物酶(MPO)活性增加，血鈣水平降低。還原型谷胱甘肽(GSH)作為抗氧化劑，可調(diào)節(jié)促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡[5]，在體內(nèi)外均能抑制NF-KB的活化，減少與NF-KB相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，同時(shí)它可以降低肺中MPO水平，減少中性粒細(xì)胞的聚集、炎癥介質(zhì)的釋放，保護(hù)多臟器功能，故可以改善預(yù)后，降低病死率。

3.6 預(yù)防感染，聯(lián)合應(yīng)用抗生素 在SAP死亡病例中80%伴有感染，感染促發(fā)器官衰竭及死亡，此時(shí)需要使用抗生素來改善患者預(yù)后。SAP并發(fā)癥之一是胰腺壞死，當(dāng)壞死組織發(fā)生感染時(shí)死亡率明顯增加，SAP患者具有多重感染、混合感染比例高的特點(diǎn)，因此，初始經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)考慮聯(lián)合應(yīng)用抗生素就顯得尤為重要。目前，臨床上可選用美士靈、奧硝唑聯(lián)合抗炎。并關(guān)注體溫變化，以及血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，以進(jìn)一步調(diào)整抗生素。

3.7 有創(chuàng)操作及外科手術(shù)治療 根據(jù)情況，SAP患者應(yīng)放置深靜脈置管并監(jiān)測中心靜脈壓，維持重要臟器功能，必要時(shí)可采用機(jī)械通氣、血液透析。當(dāng)疾病進(jìn)展迅猛，24～48 h內(nèi)出現(xiàn)難以糾正的多器官功能衰竭，生命體征不穩(wěn)定時(shí)，同時(shí)，要結(jié)合患者自身狀況，對手術(shù)的耐受程度?，F(xiàn)多主張手術(shù)治療，手術(shù)方式主要是清創(chuàng)引流，盡可能減少對機(jī)體的干擾[6]。

3.8 其他方面 AP患者，入院后給予胃腸減壓，放置胃管定期抽取胃液，以及導(dǎo)瀉保證大便通暢，逐步恢復(fù)自主排便。通便方法如硫酸鎂口服、肥皂水灌腸等。對于胰腺炎緩解腹痛癥狀，減少食物刺激，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)亦起到一定作用。

此外，急查血常規(guī)、血?dú)?，生化，淀粉酶、脂肪酶、CKMB，凝血等指標(biāo)情況，行腹部CT，MRCP及時(shí)了解胰腺情況，明確病因及指標(biāo)變化原因，指導(dǎo)下一步治療。

4 結(jié)論

急性重癥胰腺炎，病情兇險(xiǎn)，變化較快，易引起多臟器衰竭，危及生命。SAP治療方法多種多樣，但應(yīng)針對不同發(fā)病機(jī)制和臟器損傷，以綜合治療為主，消除病因，防止胰腺進(jìn)一步壞死。早期液體復(fù)蘇和促進(jìn)胃腸道功能早期恢復(fù)，盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng)可以改善患者的預(yù)后，同時(shí)積極控制繼發(fā)感染，防治并發(fā)癥，加強(qiáng)各臟器功能的輔助支持，渡過危險(xiǎn)期。在實(shí)際工作中，要根據(jù)疾病的病因、病情發(fā)展階段和患者自身狀況，選擇適合的治療方法，進(jìn)行個(gè)體化治療，提高預(yù)后。

隨著SAP發(fā)病機(jī)制的深入研究，近幾年來SAP的治療方法出現(xiàn)許多新的突破，不過很多均還在實(shí)驗(yàn)研究階段，過渡到臨床應(yīng)用還需要大量研究。

[1]陳婧華，陳墾，王暉.急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展.世界華人消化雜志，2009，24：2478-2483.

[2]孫誠誼，潘耀振.高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制及診療進(jìn)展. 世界華人消化雜志，2008，16(4)：343-349.

[3]許偉江，花天放.重癥胰腺炎的綜合治療.中國普外科雜志，2000，8(13)：93-95.

[4]許愛平，李淑德.重癥急性胰腺炎治療研究進(jìn)展.世界華人消化雜志，2010，6(9)：23-24.

[5]黃中偉，沈雁波.還原型谷胱甘肽對急性胰腺炎肝功能損害的治療.薛育政 中國急救醫(yī)學(xué)，2005，25(12)：84-85.

[6]董鑫，吳育連.急性胰腺炎治療研究的進(jìn)展.中華肝膽外科雜志，2005，11(10)：108-109.