抗腫瘤抗生素的研究進展

俞淑文，王鳳山

(1.山東大學(xué) 藥學(xué)院生化與生物技術(shù)藥物研究所，山東 濟南 250012;2.山東大學(xué) 附屬濟南市中心醫(yī)院 藥劑科，山東 濟南 250013)

腫瘤嚴重危害人類的健康，尋找治療腫瘤的有效藥物是從事藥物研發(fā)的科學(xué)家們的一個重要任務(wù)。從抗生素首次發(fā)現(xiàn)至今幾十年的研究發(fā)展中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)部分抗生素具有抗腫瘤活性，這些抗生素被稱之為抗腫瘤抗生素[1]。根據(jù)其結(jié)構(gòu)的不同，將之分為烯二炔類、糖肽類、蒽環(huán)類、大環(huán)內(nèi)脂類、苯并二吡咯類、喹喔啉類等，其中很多已應(yīng)用于臨床，如絲裂霉素、阿霉素、博萊霉素、柔紅霉素等。本文對上述幾類抗腫瘤抗生素的研發(fā)、機制和應(yīng)用現(xiàn)狀等進行綜述。

1 烯二炔類

烯二炔類抗腫瘤抗生素由放線菌產(chǎn)生，具有獨特的分子結(jié)構(gòu)、新穎的作用機制和強的生物學(xué)活性，有九元環(huán)烯二炔和十元環(huán)烯二炔兩種類型。九元環(huán)烯二炔抗生素由一個蛋白質(zhì)和發(fā)色團以非共價鍵結(jié)合而成，呈水溶性，對熱、堿和紫外線敏感。其基本結(jié)構(gòu)類似，蛋白質(zhì)部分都由110個左右常見氨基酸組成，含有兩個分子內(nèi)二硫鍵，對發(fā)色團有穩(wěn)定和保護作用，并攜帶發(fā)色團到達腫瘤部位，有的蛋白質(zhì)具有氨肽酶功能。發(fā)色團結(jié)構(gòu)除一個烯二炔中心外，還有一個萘甲酸(或氮氧萘甲酸)和一個氨基糖組成。十元環(huán)烯二炔類抗生素?zé)o蛋白質(zhì)部分，其穩(wěn)定性較九元環(huán)烯二炔類好，呈脂溶性，是多組分物質(zhì)。如esperamicins家族與calicheamicins在化學(xué)結(jié)構(gòu)、生物活性和作用等方面相似，dynemicins家族除了像calicheamicins一樣有1，5-二烯-3-炔橋的十元環(huán)結(jié)構(gòu)外，獨特之處在于其是由蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素的蒽醌發(fā)色團結(jié)合一個烯二炔部分而成。

目前已發(fā)現(xiàn)并確定的烯二炔類抗生素有calicheamicins(CLM)、esperamicins、dynemicins、新制癌菌素(NSC)、kedarcidin、C1027 等[2]。

多數(shù)烯二炔類抗腫瘤抗生素對腫瘤細胞的殺傷作用濃度均在pg/mL水平，對一些小鼠移植性腫瘤如白血病P388、黑素瘤 B16 等，CLM 在 0.5 ～1.5 μg/kg、esperamicins在 0.1 μg/kg、kedarcidin 在2.0 ～3.3 μg/kg劑量范圍內(nèi)均有較好的抑制效果。在50 μg/kg劑量，對小鼠移植性腫瘤如白血病L1210、P388、肉瘤S180、黑素瘤HP有明顯的療效。C1027靜脈注射(劑量為0.1 mg/kg)對小鼠皮下移植結(jié)腸癌C26抑制率可達76%，3次靜注抑制率可達94%。

該類抗生素的作用機制不是直接引起DNA的斷裂，而是經(jīng)過一個激活過程，使其分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變成活性游離基中間體，再裂解DNA。與DNA作用過程大體可分成三步:藥物與DNA的結(jié)合、藥物的活化和DNA鏈的斷裂。

烯二炔類抗腫瘤抗生素對腫瘤細胞具有高效的殺傷力，使其極有可能成為新型高效抗腫瘤藥物。CLM和C1027在臨床前腫瘤導(dǎo)向治療方面顯示出很好的療效，但是由于CLM毒性太強(ED50/LD50＜10)，有效劑量范圍太窄，C1027缺乏腫瘤特異性等原因，限制了臨床應(yīng)用。而以單克隆抗體為載體攜帶C1027、CLM等藥物，提高其到達腫瘤部位藥量則可以改善此不足。

Usui等[3]便是將CD33分子的單抗與CLM連接，用于治療急性髓細胞樣性白血病，該藥物對移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌均有顯著療效，尤其是對卵巢癌，其可使腫瘤完全消退。Inotuzumab ozogamicin(CMC-544)是Calich DMH與人源化抗CD22抗體G544通過不穩(wěn)定的4-(4-乙酰苯氧)丁酸(AcBut)共價聯(lián)接形成[4-5]。

抗Ⅳ型膠原酶單抗3G11與C1027偶聯(lián)物3G11-C1027[6]，對H22細胞該偶聯(lián)物比游離C1027有更強的細胞增殖抑制作用;體內(nèi)試驗顯示，3G11-C1027偶聯(lián)物0.05和0.10 mg/kg對小鼠移植性肝癌H22的抑瘤率分別為87.8%和97.2%，且3G11-C1027偶聯(lián)物組小鼠的中位生存時間比C1027組明顯延長。

2 糖肽類

糖肽類抗腫瘤抗生素主要指博萊霉素(bleomycin，BLM)族抗生素[7]，包括博萊霉素(主要成分 BLMA2和BLMB2)、博安霉素(BAM)、平陽霉素、博寧霉素、培洛霉素等。

BLM臨床應(yīng)用已40多年，抗癌活性強，對淋巴癌、鱗狀細胞癌、肺癌和睪丸癌等具有良好的療效，無明顯骨髓抑制，不引起白細胞減少，不抑制機體的免疫功能，但能引起肺纖維化。BLM族抗生素的抗腫瘤作用機制為:在體內(nèi)與Fe2+形成bleomycin-Fe2+復(fù)合物，可以引發(fā)DNA降解、斷鏈，阻止DNA復(fù)制，影響腫瘤細胞DNA合成。

多年來，對BLM的研究重點主要集中在對靶細胞增殖周期和對細胞染色體、DNA的作用等方面，近年有關(guān)BLM誘導(dǎo)細胞凋亡、耐藥機制和肺毒性的分子機理研究都有了深入，特別是對許多相關(guān)基因如p53、bcl家族等及其表達產(chǎn)物的研究，目前的臨床一線BLM族抗生素，無論是引起腫瘤細胞凋亡或衰老，其機制均與損傷DNA、產(chǎn)生ROS密切相關(guān)。

隨著研究的不斷深入，不但發(fā)現(xiàn)BAM、博寧霉素的肺毒性明顯低于BLM，而且發(fā)現(xiàn)BLM的細胞毒作用與誘導(dǎo)細胞凋亡、腫瘤基因和抑癌基因的存在及其與活性、耐藥機制等關(guān)系的研究也取得了一定進展，并逐步成為研究的重點。

細胞克隆形成法和NAG酶反應(yīng)研究表明，BAM具有非常強的抗肝癌作用，其影響B(tài)EL-7402克隆和直接殺傷BEL-7402 細胞的 IC50分別為 8.6 × 10－9和 6.2 × 10－6mol/L[8]。在0.1～10 μmol/L濃度時，BAM明顯抑制人肝癌細胞的cmyc、N-ras和p53基因的表達，造成的人肝癌細胞DNA損傷難以修復(fù)，其分子作用機制與培洛霉素相似。BAM對人結(jié)腸癌 HT-29 細胞作用的 IC50為3.8 ×10－8mol/L，其 IC50比其他博來霉素類藥物低一個數(shù)量級，利用3H標記物摻入法測定，BAM對人結(jié)腸癌細胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成均有強抑制作用，其中對蛋白質(zhì)合成的抑制作用最強，在10－5mol/L明顯抑制人結(jié)腸癌細胞的c-myc和p53基因的表達，但增強N-ras基因的表達[9]。

國外研究［23-24］也表明，LA病變范圍主要位于深部側(cè)腦室周圍的腦白質(zhì)內(nèi)，長期腦灌注不足導(dǎo)致LA認知損害的機制包括：氧化應(yīng)激、自由基形成、炎性反應(yīng)，細胞凋亡以及線粒體功能障礙等，各種機制相互作用導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)及受體功能異常，逐漸導(dǎo)致認知功能減退的發(fā)生。同時，高血糖使血管內(nèi)皮功能受損，小動脈正常的舒張功能受到影響，加重小血管痙攣，使白質(zhì)區(qū)慢性缺血加重。糖尿病可使LA發(fā)病風(fēng)險增高，且可影響LA的病變?nèi)莘e，一定程度上使病損區(qū)增大而加重了認知損害［25］。

開發(fā)新型的BLM抗生素、提高療效、降低副作用，是未來研究的方向。

3 蒽環(huán)類

蒽環(huán)類抗生素在結(jié)構(gòu)上均具有蒽并一個六元環(huán)為基礎(chǔ)的側(cè)鏈與一個氨基糖。其品種繁多，如柔紅霉素、阿霉素、去甲氧柔紅霉素、表柔比星和米托蒽醌等。

蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素結(jié)構(gòu)相似，作用機制相仿，在體內(nèi)、體外都具有抗腫瘤作用，因具有抗瘤譜廣、臨床療效高、對乏氧細胞有效的顯著特點，在臨床上發(fā)揮了不可替代的作用，尤其對造血系統(tǒng)腫瘤和實體瘤具有高效的治療作用[10]。

該類抗生素是嵌入型拓撲異構(gòu)酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制劑，蒽環(huán)類藥物通過插入到DNA相鄰的堿基對之間，以嵌入的形式與DNA雙螺旋形成可逆的結(jié)合，使DNA與TopoⅡ形成的復(fù)合物僵化，最終導(dǎo)致DNA的斷裂使腫瘤細胞死亡[11-12]。作用機制包括下列幾個方面[13]:①與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，部分斷開DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，抑制DNA復(fù)制合成;②生成自由基，觸發(fā)脂質(zhì)過氧化作用;③與金屬離子結(jié)合;④與細胞膜結(jié)合，引起細胞膜損傷;⑤抑制DNA TopoⅡ的活性，引起DNA斷裂。

蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素在臨床化療方案中呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應(yīng)線性關(guān)系，但隨著劑量的增加，其骨髓抑制、心臟毒性、腎臟毒性、脫發(fā)等副作用也愈加突出，尤其是心臟毒性的積累，限制了它的長期使用。蒽環(huán)類抗癌藥物產(chǎn)生心臟毒性原因除了生成自由基以外，刺激肌漿網(wǎng)狀組織中Ca2+的釋放、神經(jīng)鞘脂類物質(zhì)代謝的改變和基因表達受到調(diào)控亦能夠造成心臟損傷[14]。

為改善不足，結(jié)構(gòu)改造(如肽-蒽環(huán)類藥物結(jié)合物)、靶向性給藥(如脂質(zhì)體包封藥物、聚乳酸-聚羥乙酸載體藥物)以及低毒類似物的篩選(如 NPU-159548、MX2、DA-125、NPU-152243等)成為研究的熱點。另外，低毒、高活性天然產(chǎn)物的尋找也是一個重要的研究方向。研究發(fā)現(xiàn)[15]，中國南海紅樹內(nèi)生真菌(Microsphaeropsis sp.)No.1403的次級代謝物R5對MCF-7細胞株有較好的體外抗瘤活性，且呈現(xiàn)時間、劑量依賴性。海洋源性蒽環(huán)類化合物D19具有很強的抗乳腺癌活性，其對 MCF-7、MDA-MB-435的 IC50分別為 4.01和7.32 μmol/L[16]。

4 大環(huán)內(nèi)酯類

西羅莫司是具有一個環(huán)內(nèi)共軛三烯的35元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物[17]，可以通過與FK506蛋白(FKBP-12)結(jié)合形成復(fù)合物，從而與其靶分子(mTOR)[18]結(jié)合，阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程。西羅莫司除抑制T細胞及B細胞活化外，還可抑制其他非免疫細胞。運用植物球凝集素和IL-2誘導(dǎo)的鼠源(人源)胸腺T淋巴細胞增殖試驗證明，西羅莫司的抑制活性是環(huán)孢菌素A(CSA)的10～1000倍。西羅莫司可明顯抑制腫瘤生長，并具有濃度依賴性，其中對人乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、白血病、前列腺癌、卵巢癌和腎癌等更為敏感[19-20]。

布雷菲德菌素A生物活性非常誘人，但由于其在體內(nèi)半衰期短、口服幾乎不吸收、在大多數(shù)溶劑中的溶解度較低等問題大大限制了它在臨床作為抗腫瘤和其他藥物的應(yīng)用，因此對其進行化學(xué)法和生物法的結(jié)構(gòu)改造一直是研究的重點。另外，紅霉素及其新一代衍生物克拉霉素、羅紅霉素等大環(huán)內(nèi)醋類抗生素在某些良、惡性腫瘤方面也具有一定的潛在治療應(yīng)用價值[22-23]，主要表現(xiàn)在競爭性結(jié)合P-糖蛋白、逆轉(zhuǎn)或延緩化療藥物的耐藥性、增加細胞因子的抗癌活性、抑制腫瘤血管生成等方面，也是未來研究的重點。

5 苯并二吡咯類

苯并二吡咯類抗生素如 duocarmycin(DUM)A、B1、B2、C1、C2、D、SA，CC-1065、gilvusmycim 等品種，具有相似的結(jié)構(gòu)[24]，如 DUM A、DUM SA、CC-1065 及 gilvusmycin分子中都帶環(huán)丙烷的苯并二吡咯亞基，環(huán)丙烷的2個C原子構(gòu)型為(3bR，5S)，相鄰亞基間由酰胺鍵連結(jié)，酰胺鍵是分子內(nèi)惟一能彎曲或伸縮的位點，抗生素分子可以在此鍵的旋轉(zhuǎn)下改變構(gòu)象。

苯并二吡咯類抗生素具有較強的生物活性和選擇性[25]。CC-1065對P388的活性是阿霉素的400倍，是放線菌素D的80倍;LD50顯示，CC-1065的細胞毒性是DUM的數(shù)十至上百倍;DUM-SA的抗P388活性在DUM中為最強，約是DUM-C2的10倍，是DUM-B1的近30倍。DUM可抑制阿霉素耐藥性腫瘤細胞生長，可克服多藥耐藥性。苯并二吡咯類抗生素的抗瘤活性同其分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，其含有特定構(gòu)型環(huán)丙烷的苯并二吡咯亞單位中包含共同的藥效基團:1，2，7，7a-四氫環(huán)丙基-[1，2-c]吲哚-4-酮(CI)。藥物分子通過藥效基團與DNA一條鏈中的特異堿基結(jié)合，使DNA烷基化，抑制DNA雙鏈的解旋，使DNA無法復(fù)制，從而殺死細胞。

盡管DUM與CC-1065的抗瘤活性較強，但由于兩者的水溶性較差及后者對肝、腎有較高毒性使其臨床應(yīng)用受到了限制。因此，水溶性好、毒性低且活性更強的類似物[26]的研究成為熱點，如CC-1065的前藥類似物carzelesin、糖基化的CC-1065類似物、9位-OH替換為-NO2/-NH2的DUM-SA類似物以及與單抗類藥物結(jié)合形成的抗-B4-DC1、DU-86-KM641、DU-257-KM231、馬來酰亞胺修飾的 DUM SA-Pan10結(jié)合物等[27]。

鑒于苯并二吡咯類抗腫瘤抗生素獨特的作用機制及強大的抗瘤活性，今后的研究趨勢可望分為此類藥物前體的研制和將藥物與特異性載體(如單抗)連接成偶聯(lián)物兩個方向。

6 喹喔啉類

喹喔啉類抗生素一般由8～9個氨基酸殘基組成，其氨基的氮原子上面有不同程度的甲基化修飾，2個喹喔啉環(huán)發(fā)色團通過酰胺鍵結(jié)合到具有交聯(lián)橋狀結(jié)構(gòu)的環(huán)狀縮肽上。已知的喹喔啉類抗生素可分為quinomycins和triostins兩個系列，其代表的成員分別是棘霉素和三骨菌素，都具有顯著的抗腫瘤活性。此外，還有人工合成的三骨菌素類似物TANDEM和國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)的萬隆霉素[28]。

喹喔啉類抗生素是一類DNA雙插入試劑，它具有很強的促使DNA解螺旋的作用，解螺旋角度接近50°。自1956年棘霉素首次被分離到1998年作為抗腫瘤藥物進行Ⅱ期臨床試驗，棘霉素對腫瘤細胞的抑制作用已進行過大量的研究，Dolma等[29]將其在體外對RNA合成的抑制效果與溴乙錠、道諾霉素、諾加霉素3種DNA單插入試劑進行了比較，發(fā)現(xiàn)后3種抗生素的IC50值分別是棘霉素的24，10和316倍，說明雙發(fā)色團對喹喔啉類抗生素生物活性的發(fā)揮起到了關(guān)鍵的作用。棘霉素對雙鏈DNA的插入作用最強，與單鏈DNA的結(jié)合能力次之，而與RNA則不發(fā)生相互作用[30]。另外，其作用機制還涉及對細胞凋亡的促進作用和特異性吸附金屬離子的作用[31]。

進一步研究喹喔啉類抗生素的構(gòu)效關(guān)系，進而開發(fā)療效好、作用機制明確的新型喹喔啉類抗生素或?qū)ΜF(xiàn)有喹喔啉類抗生素進行結(jié)構(gòu)改造提高其療效、降低毒副作用是未來研究的方向。

7 結(jié)語

抗腫瘤抗生素的研究已取得了很大成果，但尋求更高效、安全的抗腫瘤抗生素仍然是一項十分艱巨的任務(wù)。未來抗腫瘤抗生素的研究趨勢主要包括:現(xiàn)有抗腫瘤抗生素及其類似物的結(jié)構(gòu)改造、微生物中新抗腫瘤活性物質(zhì)的篩選、針對腫瘤相關(guān)靶點的抗腫瘤抗生素的制備以及與多藥耐藥抑制劑或其他抗腫瘤藥物的協(xié)同治療等。

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