術中膀胱黏膜下注射鹽酸氮芥、術后即刻絲裂霉素灌注化療預防膀胱癌復發(fā)

張二峰，周文定，李國棟，黃 楓

(平頂山市第二人民醫(yī)院泌尿外科，河南 平頂山467000)

我院56 例膀胱癌患者采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切(transurethral resection of the bladder tumor，TUR-Bt)術中膀胱黏膜下注射鹽酸氮芥、術后即刻絲裂霉素(mitomycin，MMC)膀胱灌注化療預防膀胱癌術后復發(fā)，取得較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2005年2月至2010年1月收治的行TUR-Bt 術的112 例膀胱癌患者隨機分為2 組。治療組56 例:男性41 例，女性15 例;年齡33 ～79 歲，平均年齡56.5 歲;單發(fā)37 例，多發(fā)19 例;病理證實均為膀胱移行細胞癌，根據(jù)WHO 1973年病理分級標準，G119 例，G230 例，G37 例;按UICC 分期標準，PTa13例，PT133 例，PT2a7 例，PT2b3 例。對照組56 例:男性44 例，女性12 例;年齡39 ～65 歲，平均年齡53.2 歲;單發(fā)40 例，多發(fā)16 例;病理證實均為膀移行細胞癌，根據(jù)WHO 1973年病理分級標準，G120 例，G228 例，G38 例。按UICC 分期標準，PTa11 例，PT134 例，PT2a7 例，PT2b4 例。2 組患者年齡、多發(fā)例數(shù)、病理分級及術后分期等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 連續(xù)硬膜外麻醉，膀胱兩側壁腫瘤加用患側閉孔神經(jīng)封閉。先置入膀胱鏡，觀察腫瘤部位、大小、數(shù)目。治療組患者:先抽取20 mg·L-1鹽酸氮芥生理鹽水溶液，用膀胱內(nèi)注射針(自制，F(xiàn)6 輸尿管導管，剪去前端兩側孔裝入一截去針座的7 號注射針頭)，經(jīng)操作孔插入膀胱內(nèi)，注射于腫瘤的基底部及周圍的膀胱黏膜下，共需3 ～10 mL，余藥多點注入使之浸潤到整個膀胱黏膜下，共需約100 ～140 mL，注意勿將藥液注入肌層，注射后腫瘤基底部更為清晰，整個膀胱黏膜隆起，水腫，然后更換電切鏡，行TUR-Bt 術，用電切袢切至膀胱肌纖維，對腫瘤基底部周圍2.0 cm 處的膀胱黏膜常規(guī)電灼至肌層。對于因腫瘤影響視野而無法黏膜下注射區(qū)域，可待切除腫瘤后彌補注射。電切后留置F20 號三腔氣囊導尿管，沖冼膀胱，若止血徹底，無膀胱穿孔，24 h 內(nèi)經(jīng)導尿管給予MMC 40 mg 加入生理鹽水40 mL 膀胱灌注化療，并保留1 h，灌注前后1 h 禁水及減慢輸液速度，以減少尿量，保持MMC治療濃度。術后1 周給予MMC 常規(guī)膀胱灌注化療(MMC 20 mg 加入生理鹽水40 mL，每周1 次、共8 次，每2 周1 次、共8 次，每個月1 次、共6 次，共治療22次，治療總時間12 個月)。對照組患者:TUR-Bt 術后1 周給予MMC 常規(guī)膀胱灌注化療。2 組患者均每3個月復查1 次膀胱鏡，同時復查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、胸部X 線片、超聲、CT 等檢查，了解有無腫瘤復發(fā)、轉(zhuǎn)移。

1.3 復發(fā)情況及毒副反應評定方法 不同時間點復發(fā)率的計算依據(jù)累計復發(fā)例數(shù)。2 組所有患者術后第5 天復查血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖及消化道反應等情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0 進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

治療組術后3、6、12、18、24 個月的復發(fā)率分別為0.0%、0. 0%、0. 0%、1. 8%、5. 4%，低于對照組的7.1%、10.7%、17.9%、25.0%、39.3%，比較差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.148，P=0.042;χ2=6.340，P=0.012;χ2= 10. 980，P= 0. 001;χ2= 13. 009，P＜0.001;χ2=18.598，P＜0.001)。術后第5 天復查血常規(guī)示，無白細胞減少和血小板減少發(fā)生，肝功能、腎功能檢查無異常，無心電圖異常，無消化道反應，無藥物局部刺激所導致的組織壞死和黏膜潰瘍發(fā)生。

3 討論

膀胱癌是我國臨床上最常見的腫瘤之一，近年來其發(fā)生率呈逐年升高趨勢［1］。非肌層浸潤性膀胱癌占全部膀胱腫瘤的75% ～85%，TUR-Bt 術具有損傷小、恢復快、能保留膀胱、患者易于接受等優(yōu)點，其不但是非肌層浸潤性膀胱癌的重要診斷方法，同時也是主要的治療手段［2］，并可用于不能耐受或不愿意接受根治性膀胱切除的肌層浸潤性膀胱癌。TUR-Bt 術后極易復發(fā)，術后2 a 復發(fā)率可達40% ～85%，盡管近年來在膀胱腫瘤的早期診斷和治療方面取得很大進展，但是如何預防膀胱腫瘤的復發(fā)和提高生存率仍然是泌尿外科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)［3］。術后復發(fā)原因可能與新發(fā)腫瘤、腫瘤細胞種植或原發(fā)腫瘤切除不完全有關［2］。因此，術中殺死殘存的腫瘤細胞和手術切除的徹底性尤為重要。鹽酸氮芥是最早用于臨床抗腫瘤的藥物之一，能殺滅各期腫瘤細胞。進入體內(nèi)后起效迅速，其生物效應與放射線照射作用相似，常被稀釋后用于腫瘤術中創(chuàng)面沖洗，以防腫瘤細胞切口種植［4］。劉彥軍等［5］認為膀胱鏡黏膜下注藥，可大大提高藥物在膀胱黏膜及黏膜下的濃度，增強殺滅殘留腫瘤細胞的作用，也可以在被淋巴和血液吸收后殺滅轉(zhuǎn)移途中的腫瘤細胞，起到雙重抗腫瘤作用。我們在進行電切時先行膀胱黏膜下注射鹽酸氮芥，使其在腫瘤基底部及周圍組織達到高濃度，多點黏膜下注射使其彌散至整個膀胱黏膜下，并迅速吸收進入盆腔淋巴管和淋巴結，起到封鎖和殺死殘存腫瘤細胞的作用。鹽酸氮芥的全身毒副反應和劑量有關，本組患者的用量較小，均未發(fā)現(xiàn)明顯毒副反應。另外，在行鹽酸氮芥腫瘤基底部注射后，瘤體基底部隆起，相當于增加了膀胱壁的厚度，操作時視野清晰，使電切更容易、更徹底，減少因閉孔神經(jīng)反射而至膀胱穿孔。從而達到了電切的徹底性、安全性。與之相反，經(jīng)注射后不能隆起的腫瘤則呈現(xiàn)臍狀凹陷，提示腫瘤可能已侵犯肌層，應考慮開放手術行膀胱部分切除或根治性膀胱全切。從理論上講TUR-Bt 術可以完全切除非肌層浸潤性膀胱癌，但臨床上仍有很高的復發(fā)率，并且有些會發(fā)展成肌層浸潤性膀胱癌，其可能是因為TUR-Bt 術中有大量存活腫瘤細胞脫落后黏附到損傷的尿路上皮，導致腫瘤細胞種植復發(fā)，而術后MMC 等即刻膀胱灌注化療可使腫瘤復發(fā)率降低40%［6］。TUR-Bt 術中膀胱黏膜下注射鹽酸氮芥聯(lián)合術后即刻MMC 膀胱灌注化療預防膀胱癌復發(fā)，能發(fā)揮協(xié)同作用，徹底殺滅非肌層浸潤性膀胱癌患者的腫瘤細胞，防止腫瘤細胞種植，對于不能或不愿意接受根治性膀胱切除的肌層浸潤性膀胱癌，也能較大程度殺死腫瘤細胞，顯著地降低了術后復發(fā)率。本文觀察結果也顯示:治療組術后3、6、12、18、24 個月的復發(fā)率低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);并且該方案具有創(chuàng)傷小、無明顯化療藥物毒副反應、灌注藥物總劑量低、價格低廉、保留患者膀胱、可反復操作等優(yōu)點，符合“保留器官的局部手術加化療”這種近年來國際上治療腫瘤的新趨勢［7］，值得臨床推廣應用。

因國內(nèi)尚未見同類報道，具體應用時，應該注意以下幾點:1)我們曾對行膀胱部分切除的膀胱癌患者行膀胱黏膜下浸潤注射鹽酸氮芥預防膀胱癌術后復發(fā)，顯示出良好的有效性和安全性［8］，但配合MMC 即刻膀胱灌注化療，2 組藥物的協(xié)同機制及有沒有其毒副反應疊加等，因病例較少而尚需進一步加大樣本量探討;2)注射時應注意觀察膀胱黏膜水腫隆起的改變，否則可能注入肌層，此時應調(diào)整注射深度或另選注射部位;3)鹽酸氮芥水溶液極不穩(wěn)定，且對皮膚和眼睛有刺激作用，因此必須臨用時配制，注意保護皮膚和眼睛，若不慎濺入眼睛，應立即用清水沖洗;4)行MMC即刻膀胱灌注化療前，要徹底止血，特別是退電切鏡前，因黏膜下浸潤注射鹽酸氮芥后組織水腫時出血較少，而約10 ～15 min 后水腫消退，針孔處及創(chuàng)面常會出現(xiàn)滲血，應特別注意，以防止保留MMC 膀胱化療期間，形成膀胱血塊填塞;5)目前的電切鏡尚無可插入注射針的通道，因此術中需要在膀胱鏡和電切鏡間更換，才能達到治療目的，且由于腫瘤影響及硬性膀胱鏡視野的盲區(qū)，有時達到全部膀胱黏膜下浸潤較困難，因此增加了手術的操作難度及延長了手術時間。但因該方案具有顯著的療效和較高的安全性，值得廣大泌尿外科醫(yī)生進一步改進。

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