多囊卵巢綜合征胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜容受性的研究進展

王晨曄 丁彩飛 浙江省中西結(jié)合醫(yī)院 杭州310003

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育齡婦女常見的婦科內(nèi)分泌疾病，影響6%～10%的生育期婦女[1]，在無排卵性不孕癥患者中約占70%。PCOS患者經(jīng)促排卵治療后不易受孕或者受孕后容易流產(chǎn)，目前認為與子宮內(nèi)膜的容受性有很大關(guān)系。而胰島素抵抗是PCOS患者主要的病理生理改變之一，PCOS患者伴有代償性胰島素抵抗者高達60%之多[2-3]。研究表明，胰島素抵抗（IR）和高胰島素血癥作為PCOS患者主要的病理生理改變,可以通過很多方面影響到患者的子宮內(nèi)膜容受性，從而導(dǎo)致著床困難或孕后易流產(chǎn)。筆者就IR、高胰島素血癥與PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的研究進展綜述如下。

1 胰島素抵抗與子宮內(nèi)膜胰島素信號傳導(dǎo)分子及信號通路

IR是指當機體內(nèi)生理水平的胰島素（Ins）促進器官組織和細胞吸收利用葡萄糖的效能下降時的代謝狀態(tài),機體為克服IR產(chǎn)生代償性高胰島素血癥。胰島素刺激組織攝取并利用葡萄糖,主要通過受體、IRS、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)和GLUT等一系列信號傳導(dǎo)過程完成的。胰島素與胰島素受體結(jié)合，通過胰島素受體的自身磷酸化,使酪氨酸激酶活性增加,激活的酪氨酸激酶進一步使IRS-1和IRS-2的多個酪氨酸殘基磷酸化,磷酸化的IRS-1和IRS-2通過介導(dǎo)PI3K信號途徑實現(xiàn)葡萄糖信號的跨膜轉(zhuǎn)運。當胰島素、胰島素受體和胰島素調(diào)控蛋白間的任何一個蛋白異常,均可導(dǎo)致胰島素作用的下降,引起IR。

子宮內(nèi)膜是胰島素的靶器官，存在胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取機制，在此過程中胰島素信號傳導(dǎo)分子發(fā)揮作用。研究顯示，子宮內(nèi)膜存在IRS-1及GLUT4等胰島素信號傳導(dǎo)分子的表達[4-5]。有研究[6-7]證實，作為胰島素作用的兩條主要信號途徑之一的PI3K/AKT通路參與調(diào)節(jié)細胞增生和子宮內(nèi)膜細胞穩(wěn)定性。盛慧等[8]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS合并IR患者子宮內(nèi)膜組織中IRS-1和2蛋白的表達及酪氨酸磷酸化程度均低于對照組,提示PCOS患者子宮內(nèi)膜組織存在受體后胰島素信號傳導(dǎo)分子的改變，推測這可能引起下游激酶活性的改變,從而減弱胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進子宮內(nèi)膜IR發(fā)生。PCOS伴高胰島素血癥患者子宮內(nèi)膜GLUT4表達下降，pIRS-1Y612和pAS160T642處于低水平，IRS-1的低含量，均提示胰島素抵抗，高胰島素血癥影響了子宮內(nèi)膜胰島素信號的傳導(dǎo)[8]。另有研究證實，分泌期子宮內(nèi)膜組織中的胰島素受體數(shù)量較增生期顯著增加。PCOS伴有高胰島素血癥和肥胖患者子宮內(nèi)膜增生晚期GLUT4 mRNA和蛋白較正常胰島素水平者顯著降低，提示胰島素抵抗和高胰島素血癥引起PCOS子宮內(nèi)膜GLUT4表達不足，從而降低了子宮內(nèi)膜細胞葡萄糖的供應(yīng)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降[9-10]。Villavicencio等研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者子宮內(nèi)膜上皮細胞Ser473-AKT過度磷酸化促進細胞周期失控，進而呈現(xiàn)異常增生狀態(tài)[11]。

可見，PCOS患者胰島素抵抗和高胰島素血癥導(dǎo)致其子宮內(nèi)膜組織內(nèi)存在受體后胰島素信號傳導(dǎo)分子及其信號通路的改變，而子宮內(nèi)膜IR導(dǎo)致子宮內(nèi)膜糖代謝障礙,糖原合成降低,影響子宮內(nèi)膜的發(fā)育和胚胎的植入,子宮內(nèi)膜過度增生，可能是PCOS患者受孕率低、流產(chǎn)率高的原因之一，同時還增加了子宮內(nèi)膜癌的患病風(fēng)險。

2 IR、高胰島素血癥與子宮內(nèi)膜芳香化酶的關(guān)系

芳香化酶（P450arom)是雌激素合成的限速酶，高胰島素血癥能促進子宮內(nèi)膜局部的P450arom的表達,P450arom的高表達將有利于子宮內(nèi)膜局部雌激素的合成,使子宮內(nèi)膜長期暴露于無對抗的雌激素作用下,從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增生和子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的可能性[12]。Soliman等[13]研究顯示，胰島素抵抗、高胰島素血癥與PCOS患者子宮內(nèi)膜異常增生和癌變關(guān)系密切。張慧英等[14]研究也顯示，伴有胰島素抵抗的PCOS患者中子宮內(nèi)膜異常增生的發(fā)生率明顯高于無胰島素抵抗者。Palomba等[15]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)二甲雙胍治療后的PCOS患者比沒有接受過任何治療的對照組子宮內(nèi)膜下和子宮動脈血流灌注都顯著增加。提示胰島素增敏劑二甲雙胍在改善PCOS患者子宮內(nèi)膜功能上有作用。Shen等[16]給子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生行高效孕激素治療失敗的PCOS患者予胰島素增敏劑治療后，其子宮內(nèi)膜恢復(fù)正常，提示胰島素抵抗可能參與PCOS患者子宮內(nèi)膜病變的形成。

3 IR及高胰島素血癥與胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors,IGFs）系統(tǒng)是子宮內(nèi)膜增殖、胚胎發(fā)育和植入的重要參與者，分為IGF-I和IGF-Ⅱ 2個亞型，結(jié)構(gòu)和功能與胰島素相似。增殖期以IGF-Ⅰ為主，受雌激素調(diào)節(jié)；分泌期以IGF-Ⅱ為主，受孕酮的調(diào)節(jié)。IGF-I與其受體結(jié)合后,能使細胞有絲分裂,促進子宮內(nèi)膜增生。吳丹等[17]發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮內(nèi)膜組織中有IGF-I表達，且在IR組明顯高于非IR組，與抑制凋亡蛋白Bcl-2表達呈顯著正相關(guān)，可致子宮內(nèi)膜增生，與PCOS患者子宮內(nèi)膜癌高風(fēng)險有關(guān)。Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ可通過對Akt和MPK酶的磷酸化使細胞通過G1～S期轉(zhuǎn)換，進入S期，并可依賴ERα使細胞周期素D1和E2表達增強，促進細胞增殖。Lin等[19]在對人子宮內(nèi)膜間質(zhì)細胞的體外實驗研究中發(fā)現(xiàn)，胰島素在子宮內(nèi)膜增生晚期刺激IGF-I分泌，在分泌期抑制IGFBP-I分泌。Pawelczyk等[20]研究認為，二甲雙胍通過增加血清IGFBP-I水平降低了游離的IGF-I水平?？梢?，正常的胰島素水平維持著子宮內(nèi)膜能量代謝的穩(wěn)態(tài)，而高胰島素血癥可能刺激細胞有絲分裂導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生，從而形響子宮內(nèi)膜的容受性。

4 IR及高胰島素血癥與雄激素、雄激素受體

子宮內(nèi)膜性激素受體含量受性激素的調(diào)節(jié)，在種植窗期子宮內(nèi)膜上皮雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）下調(diào)是子宮內(nèi)膜容受性的必要條件，雄激素受體（AR）也在種植窗期下調(diào)。雄激素在體外對子宮內(nèi)膜細胞的生長和活性有抑制作用，在體內(nèi)亦阻止了子宮內(nèi)膜的發(fā)育。體外培養(yǎng)子宮內(nèi)膜細胞研究中發(fā)現(xiàn)，雄烯二酮對PCOS子宮內(nèi)膜的生長起抑制作用，并呈劑量依賴性，其機制可能是雄激素與AR結(jié)合后，直接抑制細胞DNA合成[21]。AR可降低αvβ3整合素的表達,影響子宮內(nèi)膜容受性。Apparao等[22]在用CC誘導(dǎo)排卵的PCOS患者中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生期和分泌期的AR表達顯著增加。Quezada等[23]研究未經(jīng)治療的PCOS患者的分泌中期子宮內(nèi)膜，發(fā)現(xiàn)ARmRNA過度表達。研究表明,AR可放大雄激素對子宮內(nèi)膜的影響,子宮內(nèi)膜在過高的雄激素及其受體的聯(lián)合作用下受損，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降，造成不孕和高流產(chǎn)率?？梢?，胰島素抵抗及高胰島素血癥除直接影響子宮內(nèi)膜外，還可通過雄激素、高雄激素血癥及雄激素受體，影響PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性。且高雄激素條件也會破壞各種組織中的胰島素信號通路。

高胰島素血癥能刺激卵巢分泌大量的雄激素而形成高雄激素血癥,發(fā)生機制與幾個方面有關(guān)：①胰島素和胰島素樣生長因子共同作用于卵泡膜細胞后,能放大LH誘導(dǎo)的睪酮合成。②胰島素可調(diào)節(jié)肝細胞性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin,SHBG）的合成與分泌,PCOS患者由于存在高胰島素血癥,其肝臟合成SHBG減少,而SHBG可結(jié)合血液中游離的雄激素,所以當SHBG合成與分泌減少時,發(fā)揮活性的游離睪酮水平升高。③高胰島素血癥增加腎上腺對促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）的敏感性,使腎上腺產(chǎn)生過多的DHEA,后者可進一步轉(zhuǎn)化為睪酮,同時胰島素受體后的磷酸化異常,增強腎上腺CYP17mRNA的表達,使腎上腺DHEA的合成進一步增加。

5 IR及高胰島素血癥與瘦素、瘦素受體的關(guān)系

瘦素是由肥胖基因（位于人類染色體7q32上的obese gene,ob基因）所編碼的一種由167個氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪細胞合成分泌。瘦素受體是一組較大分子量的跨膜糖蛋白,瘦素長受體（OB-RL）具有信號傳導(dǎo)功能。研究顯示,瘦素及瘦素受體參與人類生殖過程,并可能參與胚胎著床過程。很多研究已經(jīng)證明，瘦素與胰島素具有雙向調(diào)節(jié)作用，胰島素可促進瘦素的分泌,高水平瘦素又可促進IR產(chǎn)生。兩者相互伴存,相互作用,形成惡性循環(huán),參與PCOS的發(fā)生發(fā)展,且與肥胖關(guān)系密切[24]。魯海鷗等曾做了不孕癥與瘦素水平的相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平的升高與不孕癥的發(fā)生成正相關(guān)。

子宮內(nèi)膜是循環(huán)瘦素作用的靶器官。OB-RL在分泌期子宮內(nèi)膜高表達,可能參與分泌期螺旋小動脈的迂曲形成,為孕卵著床和早期胚胎植入準備條件。王玉真等[25]研究發(fā)現(xiàn),OB-RL在PCOS者著床期子宮內(nèi)膜腺體表達降低,多數(shù)呈弱陽性和陽性表達,在正常婦女,子宮內(nèi)膜多呈陽性和強陽性表達，二者有顯著性差異，且PCOS患者的子宮內(nèi)膜大都發(fā)育不良?？梢姡琍COS子宮內(nèi)膜的生長發(fā)過程中,瘦素局部的濃度及受體數(shù)量的改變在對子宮內(nèi)膜的增生及衍變過程有作用,而瘦素與胰島素具有雙向調(diào)節(jié)關(guān)系，胰島素抵抗可通過瘦素及瘦素受體環(huán)節(jié)，影響PCOS子宮內(nèi)膜容受性，并與肥胖密切相關(guān)。

綜上所述,PCOS患者體內(nèi)的胰島抵抗及高胰島素血癥可以通過很多途徑影響患者的子宮內(nèi)膜組織，破壞其子宮內(nèi)膜容受性，干擾胚胎的著床與發(fā)育，使患者不易受孕或者受孕后容易流產(chǎn)，從而導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。

7 展望

PCOS是一種涉及遺傳、環(huán)境等多因素的疾病,臨床表現(xiàn)多樣,發(fā)生機制錯綜復(fù)雜，是導(dǎo)致不孕癥的重要因素之一。目前，關(guān)于多囊卵巢綜合征不孕癥患者的研究多將目光關(guān)注于促排卵過程，而對著床率低，流產(chǎn)率高的現(xiàn)象往往束手無策。而子宮內(nèi)膜容受性是影響胚胎著床與發(fā)育的重要因素，也是PCOS不孕癥治療過程中很重要的一個關(guān)鍵點。目前一些研究已發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗及高胰島素血癥是影響患者子宮內(nèi)膜容受性的重要因素，這也為PCOS不孕癥患者的治療提供了思路，相信改善患者的胰島素抵抗與高胰島素血癥也應(yīng)該是治療PCOS不孕癥患者的重要手段，這也需要更多的臨床實踐來證明。

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