牙周炎與動脈粥樣硬化患者血脂關(guān)系綜述

唐杭瑞 魏翠芹 方吉飛

(南京軍區(qū)杭州療養(yǎng)院海勤療養(yǎng)區(qū)，310002)

動脈粥樣硬化是一種與血脂異常及血管壁成分改變有關(guān)的疾病，目前冠狀動脈粥樣硬化對人類威脅巨大，其病理改變是血中脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜中沉積，引起內(nèi)膜灶性纖維性增厚及深部成分的壞死、崩解，形成粥樣物，并使動脈管腔變窄，管壁變硬。動脈粥樣硬化確切病因仍不清楚，血脂異常是最重要的危險因素。有研究報道，冠心病是一種炎癥性疾病，某些細菌微生物可引起其動脈粥樣硬化過程的啟動[1]。

牙周病作為以口腔中的革蘭氏陰性致病微生物G-為始動因子的細菌感染性炎性疾病，并不單是身體局部的慢性炎癥，它還參與一些系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程。流行病學研究顯示，牙周病是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險因子之一，對于心血管系統(tǒng)疾病，尤其冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，其與牙周炎之間的關(guān)系，近年來逐漸引起專家學者的關(guān)注并進行了一定的研究。研究提示，牙周指數(shù)與冠心病顯著相關(guān)，表明慢性牙周炎是冠心病的獨立危險因素。近年研究表明，牙周疾病對身體的作用復雜，與健康牙周組織相比，牙周疾病可能是心血管疾病發(fā)病的高危險因素[2]。生物學原因?qū)е碌难乐芨腥緦Υ私忉屖牵貉乐芨腥疽鸬木Y及產(chǎn)生的內(nèi)毒素導致系統(tǒng)性炎癥，繼而引發(fā)系統(tǒng)性疾病。牙周致病菌分泌的毒素可以引起動脈粥樣硬化。大量臨床研究證實了在動脈粥樣硬化斑塊中檢測到牙周病的病原微生物[3]。

近年來的研究對牙周感染與系統(tǒng)性疾病以及脂肪代謝間關(guān)系的研究揭示了牙周炎可能具有誘導效應(yīng)[4]。

1 牙周疾病與高脂血癥關(guān)系的機制研究

1.1 感染與高脂血癥 以前認為高脂血癥是由于血脂改變而非炎癥過程所引起。然而，近年研究表明這是由慢性局部或急性全身炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生的細胞因子引起脂肪代謝障礙。這一過程是氧化脂肪反應(yīng)，以游離脂肪酸的升高、三酰甘油與低密度脂蛋白(LDL)的升高為特征[5]。

人類與動物實驗表明：由G-厭氧菌胞壁的脂多糖(LPS)引發(fā)細胞因子[(腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細胞介素1(IL-1β)]的產(chǎn)生，并通過其他細胞因子使這類因子對脂肪代謝產(chǎn)生影響：使脂肪代謝時的血流發(fā)生改變，組織對氨基酸利用改變。通過調(diào)整下丘腦-垂體-腎上腺軸增加血漿促腎上腺皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、腎上激素、去甲腎上激素、胰高血糖素的上升[6]。這樣致病菌和LPS通過TNFα、IL-1β的作用引起游離脂肪酸、LDL、三酰甘油水平升高。血漿脂質(zhì)的升高被認為是肝臟脂質(zhì)代謝升高所致。通過增加脂肪組織的脂解作用、血流加速、三酰甘油的合成增加、分解清除減少實現(xiàn)。LDL清除的減少則是由于脂蛋白脂酶活動的降低。因此任何引發(fā)血TNFα、IL-1β水平增加都是引起高脂血癥的潛在因素。血脂可直接作用于巨噬細胞的細胞膜，干擾膜受體及酶系統(tǒng)，改變巨噬細胞對炎癥因子如：TNFα、IL-1β，細胞生長因子如：血小板源生長因子(PDGF)、生長轉(zhuǎn)換因子(TGF-β1)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)的表達[7]。此外，無論是由糖尿病或飲食引起的血脂質(zhì)升高均可增加多形核白細胞(FMN)產(chǎn)生相關(guān)細胞因子或抑制巨噬細胞產(chǎn)生生長因子。這種變化可誘發(fā)進行性組織損傷、組織修復功能降低、胰島素抵抗、胰腺B細胞損害，進而導致糖尿病的產(chǎn)生。此外，高脂血癥對單核細胞表型的高表達及對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展也有重要作用[8]。

1.2 細菌LPS與血漿脂蛋白間作用 可觀察到的最常見反應(yīng)：細菌感染可影響脂蛋白水平及脂肪代謝，導致人或動物的血脂異常：三酰甘油、極低密度脂蛋白(VLDL)增加，并且降低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的水平。當給予一定劑量的LPS可使嚙齒類動物及兔子產(chǎn)生高膽固醇血癥，在急性炎癥時肝臟的脂蛋白脂酶活動將減低[9]。

脂肪及脂蛋白水平的異常：炎癥細胞因子TNF引起了血漿三酰甘油、VLDL及膽固醇水平的快速上升。雖然TNF如何增加血膽固醇水平的機制尚不明確，肝臟膽固醇合成的增加可能是由于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活動增加。

LPS-LDL間的相互作用：影響脂蛋白的代謝。

低濃度的LPS抑制人單核細胞-巨噬細胞清道夫受體活動的表達，但對LDL的受體無作用。當LDL與LPS受體結(jié)合時，LPS對清道夫受體的抑制作用就明顯增大。LPS還可通過阻止LDL水解過程影響它的代謝。此外，LPS與脂蛋白的結(jié)合力與膽固醇含量成正比，且LDL-LPS復合物被巨噬細胞吞噬后不被降解。

LPS引起細胞因子的釋放與LDL的改變。

雖然已證明LPS可以引起廣泛的內(nèi)皮細胞損傷，但在高膽固醇血癥的試驗?zāi)Ｐ椭羞@種損傷似乎更加嚴重與持久。實驗中給予動物高膽固醇飲食喂養(yǎng)，在給予單一的小劑量LPS后的3個月就出現(xiàn)動脈粥樣病變，甚至可引發(fā)內(nèi)皮細胞的損傷開始，高膽固醇血癥也可能干擾正常組織的修復過程。

LPS引起的另一可能的機制是使動脈粥樣硬化時巨噬細胞活動對LDL誘發(fā)的氧化作用的改變。膽固醇在血中主要以LDL的形式存在，是目前公認的致動脈粥樣硬化脂蛋白，其在血中水平越高，患動脈粥樣硬化的危險性就越大。LDL促進動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展主要通過ox-LDL的作用得以實現(xiàn)，LDL的升高及其發(fā)生氧化后形成ox-LDL是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟。許多文獻報道，ox-LDL可增加巨噬細胞攝入LDL的速度，導致膽固醇在巨噬細胞內(nèi)的蓄積并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎６菽毎莿用}粥樣硬化的早期變化和特征性標志，最終形成脂質(zhì)條紋。已經(jīng)證實ox-LDL可以通過以下途徑促進動脈粥樣硬化和心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展：①ox-LDL被吞噬的速度為正常LDL的數(shù)倍至數(shù)十倍，故它可加速泡沫細胞的形成。②對循環(huán)中單核細胞具有化學趨向作用，促使單核細胞進入動脈粥樣硬化病灶。③抑制巨噬細胞游離使其堆積在動脈粥樣硬化病灶中。④ox-LDL所特有的毒性足以使內(nèi)皮細胞脫落，促進內(nèi)皮病變從脂質(zhì)條紋向復雜的損害發(fā)展。⑤ox-LDL有很高的免疫原性，可刺激機體產(chǎn)生自身抗體，并在動脈粥樣硬化病灶中與抗體結(jié)合成免疫復合物，該復合物可被吞噬細胞的Fc受體快速攝入。⑥影響一些細胞因子如TNF-α、IL-1的表達，使動脈粥樣硬化病變向復合病變發(fā)展[10]。

1.3 脂蛋白相關(guān)的炎癥蛋白，心血管疾病的調(diào)節(jié)物 血漿脂蛋白主要參與急性期反應(yīng)蛋白的運輸，如：CRP、增加動脈粥樣硬化危險性的血漿淀粉酶A與分泌型磷脂酶A2。通過檢測不同濃度的C反應(yīng)蛋白(CRP)對體外培養(yǎng)的人單核細胞趨化能力的影響，發(fā)現(xiàn)CRP能增強THP-1單核細胞的趨化能力，且呈劑量依賴性[11]。

Rufail等人比較了12例廣泛侵襲性牙周炎患者與無牙周炎健康對照受試者的血清脂蛋白水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有牙周炎的患者的血漿三酰甘油水平顯著增高，而且VLDL和中間密度脂蛋白水平也升高。在分析小密度LDL顆粒時，他們觀察到有牙周炎的患者平均LDL顆粒的大小呈較小形狀，血漿小密度LDL水平較高，循環(huán)LDL顆?？倲?shù)目較多，與較大的LDL比較，小密度LDL對Apo-B/E受體有較低的親和力，對血管壁蛋白聚糖有較高的親和力，抗氧化劑含量較低，這些特性都具有致動脈粥樣硬化作用[12]。許多學者都認為牙周炎能增加冠心病發(fā)生的危險是由于牙周感染可使機體的脂代謝紊亂，導致血脂水平升高[13]。

2 牙周病與高脂血癥

通過血脂與牙周炎的共同作用引起血漿前體炎癥細胞因子 (TNFα、IL-1β)的增加，炎癥細胞的表型發(fā)生變化，G-致病菌的感染是這一雙向關(guān)系的有力證明。

高脂血癥因高脂飲食或新陳代謝失調(diào)所致(如2型糖尿病)，它對免疫系統(tǒng)及傷口愈合產(chǎn)生影響，可增加牙周炎及其他感染的易感性。這種情況在每個個體都有一個特定的閾值，超過此閾值可引發(fā)在牙周膜及其他組織的改變[14]。循環(huán)脂質(zhì)水平異常是動脈粥樣硬化形成的主要危險因素。HDL-C使膽固醇從肝外組織(包括血管壁)轉(zhuǎn)運至肝內(nèi)降解和排泄，具有很強的抗動脈粥樣硬化作用，與冠心病呈負相關(guān)。流行病學資料表明，HDL-C越低的人，發(fā)生動脈粥樣硬化尤其是冠狀動脈粥樣硬化的危險性就越大。HDL-C作為冠心病的負危險因素，其含量越低則冠心病的發(fā)病率越高。冠心病伴有慢性牙周炎者牙周袋內(nèi)的細菌及其致毒成分LPS可進一步降低HDL-C在血中的濃度，使HDL代謝膽固醇的量減少。有研究發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎組HDL-C濃度比對照組降低，但差別沒有顯著性，可能慢性牙周炎是局部的炎癥，且活躍期和靜止期交替存在的過程，牙周細菌只在活躍期時更容易通過破損的牙周上皮進入血液，造成菌血癥，促使HDL-C降低。慢性牙周炎可導致HDL-C抗動脈粥樣硬化的能力降低，使HDL代謝膽固醇的量減少有導致冠心病發(fā)生的可能[15]。

據(jù)報道典型的美國高脂早餐(油煎雞蛋、熏肉、土豆)或富含飽和脂肪的飲食 (冰激凌等)會引起PMN的功能異常。一項實驗表明在急性與重度牙周炎時，牙周感染對PMN起的作用是使PMN功能障礙與數(shù)量的異常。這樣，因LPS或其他激活劑如飲食中的脂肪而引起PMN的增加可能在牙周炎的發(fā)病機制上承擔主要作用。高脂血癥對牙周炎的作用在一些研究中已被證實。高脂血癥被認為是引起白細胞活躍的原因：白細胞的活躍使氧自由基的產(chǎn)生增加，被認為與成人侵襲性牙周炎的發(fā)生有關(guān)[16]。

在Maglakelidze等人的動物模型實驗中報道，細胞外基質(zhì)與牙齦細胞的顯著變化與高脂血癥時微循環(huán)成分改變有關(guān)聯(lián)，高脂血癥損傷內(nèi)皮細胞、皮下組織及改變基底細胞膜的通透性[17]。

動脈粥樣硬化時可使淋巴細胞增生，誘導內(nèi)皮表達白細胞黏附分子，介導炎癥反應(yīng)。血管內(nèi)的淋巴細胞與漿細胞確定了在牙周組織損傷后對血管的起始作用。一些研究報道了血脂水平與牙周疾病嚴重程度的關(guān)系[18]。同時部分著者指出牙周炎與膽固醇的水平間存在顯著相關(guān)性，提示血漿三酰甘油水平與牙周疾病間也有顯著相關(guān)性[19]。

牙周治療對血脂及與炎癥介質(zhì)有關(guān)的脂蛋白的作用的研究也提示牙周疾病的治療對脂肪代謝起促進作用。有實驗發(fā)現(xiàn)對17名伴有中、重度牙周炎的冠心病患者在牙周非手術(shù)治療后3個月，所有患者的牙周臨床指標(牙周探診深度，附著喪失、出血指數(shù)和菌斑指數(shù))均有好轉(zhuǎn)；總膽固醇、三酰甘油和LDL均下降，HDL明顯升高；血清中CRP水平明顯降低。顯示牙周非手術(shù)治療有助于降低冠心病患者的血脂和C反應(yīng)蛋白水平，降低動脈粥樣硬化的風險[20]。

由Pussinen等人進行的牙周炎與人體健康關(guān)系的課題研究中表明牙周炎時巨噬細胞的活躍與血漿LPS濃度的增加有關(guān)。此外，存在明顯的牙周治療后HDL/LDL的比率上升的現(xiàn)象[21]。在該課題的另一研究成果中顯示牙周治療后有血漿淀粉酶A與CRP水平的降低，并具有顯著的統(tǒng)計學意義[22]。這一研究也提示牙周炎使HDL的抗動脈粥樣硬化能力降低，冠狀動脈性心臟病的風險增加。

L sche等人對32名有中等程度牙周炎患者在牙周治療前及治療后3個月進行評估，發(fā)現(xiàn)了引起與血漿磷脂酶A2有關(guān)的脂蛋白的明顯下降，磷脂酶A2被認為是心血管疾病的獨立危險因子[23]。另一類似研究將73名有嚴重牙周炎(牙周袋深度大于6 mm，牙槽骨喪失大于30%)，及非特異性牙周炎(50%牙齒受累)的患者分成3組進行：非治療性處理組、標準牙周治療組及強化牙周治療組(即在標準牙周治療的基礎(chǔ)上局部給予鹽酸米諾環(huán)素)。在這項研究中標準治療組與強化牙周治療組均引起血漿CRP的顯著減少，而非治療性控制處理組與強化治療組在繼續(xù)進行兩個月的牙周治療后顯示血漿LDL與膽固醇在數(shù)量上明顯減少[24]。

然而，關(guān)于慢性牙周炎合并冠心病患者進行牙周基礎(chǔ)治療后，炎癥細胞因子在外周血中的濃度有無差別，迄今所報道的結(jié)果不盡相同，也有學者在觀察牙周基礎(chǔ)治療后2個月或3個月時患者的血清CRP水平時，并未發(fā)現(xiàn)顯著的降低[25]。目前國內(nèi)外大量研究已證明血漿血脂水平與牙周炎之間存在顯著相關(guān)性。然而，仍無法明確的是牙周疾病與脂質(zhì)代謝損傷間是否存在因果關(guān)系，換句話說，是牙周炎導致高脂水平，還是高脂水平是牙周炎的傾向性因素，還有待進一步研究。

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