抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)研究中的熱點問題

蔡俊超 慶欣 譚建明 Paul Terasaki

由于供者特異性抗體(donor specific antibody，DSA)檢測技術(shù)的突破，移植后產(chǎn)生的抗體對移植物的作用越來越受到重視。大量證據(jù)證明了抗體與排斥反應(yīng)尤其是慢性排斥反應(yīng)之間的因果關(guān)系。我們就器官移植后抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(antibodymediated rejection，AMR)研究中的幾個熱點問題討論如下。

(1)移植后常規(guī)監(jiān)測抗體的重要性:DSA不僅可作為敏感的生物標(biāo)記物反映受者相對活躍的針對移植物的免疫反應(yīng)，而且可作為一個監(jiān)測指標(biāo)用來指導(dǎo)臨床免疫抑制的個體化和最小化治療。

(2)自身抗體和移植物損傷:組織損傷是自身抗體的產(chǎn)生的誘因。目前已發(fā)現(xiàn)的與移植物排斥反應(yīng)和失功相關(guān)的自身抗體的靶抗原包括變性的細胞表面抗原(血管緊張素I型受體，內(nèi)皮縮血管肽A型受體)、胞漿內(nèi)或核內(nèi)組分(波形蛋白，肌球蛋白，微管蛋白，核仁素)以及基底膜和結(jié)締組織組分(膠原蛋白，集聚蛋白)等。這些自身抗體根據(jù)特性可分為兩類:一類僅僅作為反映組織損傷的標(biāo)記物，比如核內(nèi)和胞內(nèi)組分的抗體;而另一類還可能直接參與并加劇組織損傷，比如基底膜和結(jié)締組織組分的抗體。

(3)預(yù)防和治療AMR:盡管AMR的預(yù)防和治療可以通過抑制和清除抗體生成細胞，清除和阻斷抗體作用，控制或延緩抗體和補體引起的原發(fā)性和繼發(fā)性組織損傷等3種途徑實現(xiàn)，但只有第1種途徑是行之有效的對因治療，另兩種方案只能暫時緩解AMR。除了已被試用于臨床的硼替佐米(botezomib，商品名萬珂)和針對CD20的利妥昔單克隆抗體(rituximab，商品名美羅華)，新一代的抗CD20抗體及針對CD19的特異性治療也已進入臨床試驗，而針對CD40和B細胞刺激蛋白(BLSP)的單克隆抗體正在移植受者中進行臨床Ⅰ期和Ⅱ期試驗。

(4)DSA陽性但移植物功能指標(biāo)正常受者的處理:目前，對于那些DSA檢測呈陽性但移植物功能指標(biāo)尚未出現(xiàn)異常受者的處理業(yè)界尚無統(tǒng)一認(rèn)識。鑒于DSA的出現(xiàn)反映了受者未被有效抑制的抗移植物的免疫反應(yīng)，因此清除或控制DSA可能有利于移植物的長期存活。針對移植物功能正常受者DSA的治療在移植物長期存活中的作用的臨床相關(guān)試驗不僅有助于篩選針對DSA的有效治療方法，而且也會進一步驗證AMR理論。

(5)AMR病理診斷中的誤診或漏診:根據(jù)目前Banff的診斷標(biāo)準(zhǔn)，AMR經(jīng)常會被誤診或漏診。其主要的原因包括:C4d是一個一過性和不穩(wěn)定的指標(biāo)，以其為診斷AMR的主要依據(jù)容易導(dǎo)致漏診;AMR不一定有補體參與，沒有C4d檢出并不代表AMR不存在;病理檢查如果發(fā)現(xiàn)移植物組織損傷并伴有單核細胞浸潤通常會被診斷為T細胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，但特異性的細胞染色表明組織間隙浸潤的單核細胞有時是由大量B細胞或漿細胞所構(gòu)成;盡管DSA在Banff標(biāo)準(zhǔn)中已被作為一個診斷AMR的必要條件，但目前很多移植中心尚未將DSA作為一個常規(guī)指標(biāo)來監(jiān)測，即使監(jiān)測，抗體種類也不完全。基于以上原因，病理醫(yī)生不能僅憑C4d的有無確定AMR存在與否，受者血清中的DSA也應(yīng)作為一個重要的考量。

本文英文全文Humoral theory of transplantation：some hot topics將于2013年發(fā)表在British Medical Bulletin。