基于“病證結(jié)合”理念組方對(duì)幽門螺桿菌根除率影響的臨床研究*

石家莊市中醫(yī)院

張艷彬 朱亞楠 郭曉歡 徐曉煒 王 沖 鄭彩華 郭光業(yè)(石家莊 050051)

提要 目的：研究以“病證結(jié)合”理念組方形成的中西藥聯(lián)合根除幽門螺桿菌方案的有效性及安全性。方法：將2020年10月至2022年6月經(jīng)石家莊市中醫(yī)院脾胃科門診治療的幽門螺桿菌感染患者140例為研究對(duì)象，隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組各70例。對(duì)照組口服由埃索美拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素等組成的四聯(lián)藥物。治療組在對(duì)照組藥物基礎(chǔ)上加用中藥健脾化濕、活血解毒方。2 w為一療程。對(duì)比臨床療效及安全性。結(jié)果：治療后，治療組幽門螺桿菌根除率78.57%，高于對(duì)照組的67.16%(P<0.05)；2組胃痛、胃脹、噯氣等中醫(yī)證候積分均得以改善(P<0.05)，且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；治療組臨床總有效率92.86%，優(yōu)于對(duì)照組的77.61%(P<0.05)；治療組不良反應(yīng)率5.71%，低于對(duì)照組的21.43%(P<0.05)。結(jié)論：針對(duì)幽門螺桿菌感染患者，以“病證結(jié)合”理念指導(dǎo)組方所形成的中西藥聯(lián)合根除方案，可取得一定效果，有助于根除幽門螺桿菌感染，安全有效。

幽門螺桿菌(Hp)可導(dǎo)致胃黏膜炎性損傷，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與胃癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。目前根除Hp需要解決日益加重的細(xì)菌耐藥問題，所以根除方案不斷調(diào)整，藥物種類、數(shù)量及療程等不斷增加，而這同時(shí)也帶來了很多的問題，比如腸道菌群失調(diào)、肝腎等臟器損害、細(xì)菌進(jìn)一步耐藥等。為了解決這方面問題，很多視線投入到了中醫(yī)藥領(lǐng)域，而且隨著研究的深入，越來越多的醫(yī)療人員表達(dá)了對(duì)中醫(yī)藥根除Hp的認(rèn)可[2-5]，但尚未形成統(tǒng)一有效的根除方案。筆者經(jīng)多年臨床實(shí)踐，總結(jié)出Hp致病具有“濕、毒”的特點(diǎn)，且以脾虛為發(fā)病基礎(chǔ)，故組成健脾化濕活血解毒方，并以此聯(lián)合西藥，形成中西藥聯(lián)合根除方案，不僅臨床有效，初步的臨床觀察也取得較滿意效果[6]。本研究通過擴(kuò)大觀察病例的數(shù)量，進(jìn)一步驗(yàn)證此方案的有效性及安全性，研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 本研究納入2020年10月至2022年6月石家莊市中醫(yī)院脾胃科收治的門診患者，共計(jì)140例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)14C尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果陽性，Hp值>100 dpm/mmol即可診斷；(2)PPI須在Hp檢測(cè)前至少停止2 w，抗菌藥物、鉍劑和有抗菌作用的中藥至少停用4 w；(3)初次治療；(4)年齡18～65歲。需同時(shí)符合上述4項(xiàng)。其中14C呼氣分析儀生產(chǎn)許可證編號(hào)：皖食藥監(jiān)械20160032；醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)：皖械注準(zhǔn)20152400145；產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)：皖械注準(zhǔn)20152400145。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無相關(guān)癥狀的感染患者；(2)活檢提示胃黏膜惡變、腸上皮化生、重度異型增生，或合并消化性潰瘍者；(3)母乳喂養(yǎng)的婦女，準(zhǔn)備懷孕或已經(jīng)懷孕者；(4)有影響觀察療效的并發(fā)癥者；(5)法律注明的殘疾或身體障礙人士；(6)過敏體質(zhì)或?qū)λ盟幬镉羞^敏情況的患者；(7)目前參與其他臨床研究的患者。有上述任何一項(xiàng)都將被排除在外。征得本人同意后簽署知情同意書，并通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，將他們隨機(jī)分組。對(duì)照組中3人因藥物不耐受退出觀察，完成67例，含男34例、女33例；年齡19～65歲，平均(42.5±8.4)歲；病程1～7年，平均(3.6±1.5)年。治療組完成70例，其中男性37例，女性33例；年齡20～65歲，平均(43.2±8.2)歲；病程1～8年，平均(3.5±1.4)年。在病程、性別、年齡等方面，2組對(duì)比無差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2 治療方法 (1)對(duì)照組口服埃索美拉唑、膠體果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素等組成的四聯(lián)方案。其中，埃索美拉唑(阿斯利康制藥，20 mg*7片，國藥準(zhǔn)字：H20046379)，1片/次，早、晚餐前服用；膠體果膠鉍(湖南華納大藥廠，0.15 g*28袋，國藥準(zhǔn)字：H20043253)，1袋/次，早、中、晚餐前及睡前服用；阿莫西林(昆明積大制藥，0.25 g*20粒，國藥準(zhǔn)字：302H51650)，4粒/次，早、晚餐后即刻服用；克拉霉素(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥，0.25 g*6片，國藥準(zhǔn)字：H19990375)，2片/次，早、晚餐后即刻服用。(2)治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用健脾化濕、活血解毒方(黃芩15 g，黃連、清半夏各10 g，藿香15 g，升麻、蒼術(shù)、五靈脂、陳皮、黨參、干姜各10 g，炒麥芽、炒谷芽各30 g，炙甘草6 g)。中藥每日1劑，分早、中、晚飯前30 min服用(中藥煎煮如下：每劑煎2次，首次加水1 000 mL煎至300 mL左右時(shí)濾出；再加水約500 mL，煎至300 mL后將藥液濾出，兩次混合約600 mL)。2組患者服藥療程均為2 w，治療前后監(jiān)測(cè)患者主觀癥狀、血生化、心電圖等指標(biāo)；治療結(jié)束4 w后復(fù)查14C尿素呼氣試驗(yàn)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)幽門螺桿菌清除率。計(jì)算方式為：復(fù)查時(shí)根除者例數(shù)/完成復(fù)查者例數(shù)=幽門螺桿菌清除率。(2)中醫(yī)癥狀評(píng)分。參考《脾胃病癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)專家共識(shí)意見(2017)》[7]，并結(jié)合臨床實(shí)際判定噯氣、胃脹、胃痛三項(xiàng)癥狀。癥狀積分由輕到重依次記為無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)，得分越高，癥狀越嚴(yán)重。(3)療效情況。治愈：癥狀消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：癥狀顯著改善，療效指數(shù)≥70%；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%；無效：不滿足上述條件?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)*100%。(4)安全性。包括患者主觀癥狀、血生化、心電圖等客觀檢查等，以不良反應(yīng)發(fā)生率表示。

2 結(jié)果

2.1 2組根除幽門螺桿菌比較 根除結(jié)束后治療組Hp根除率78.57%，高于對(duì)照組的67.16%(P<0.05)。詳見表1。

表1 2組治療后幽門螺桿菌根除情況比較

2.2 治療前后2組中醫(yī)證候積分比較 治療后，2組胃痛、胃脹、噯氣等證候積分均得以改善(P<0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 (分，

2.3 2組臨床療效比較 治療組總有效率92.86%，優(yōu)于對(duì)照組的77.61%(P<0.05)。詳見表3。

表3 2組臨床療效情況比較 [n(%)]

2.4 安全性比較 在治療過程中，治療組4例出現(xiàn)惡心、腹脹等不適，治療結(jié)束后緩解。對(duì)照組有15例發(fā)生不良反應(yīng)，其中3例患者因無法耐受惡心頭暈等不良反應(yīng)未完成觀察；2例在治療結(jié)束后檢測(cè)肝功能異常，1 w后復(fù)查正常；其余患者表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、頭悶、惡心、皮膚瘙癢等不適，在根除結(jié)束后均逐漸緩解。在不良反應(yīng)率方面，治療組低于對(duì)照組，經(jīng)卡方檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 2組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

幽門螺桿菌是許多消化系統(tǒng)疾病最重要的發(fā)病原因。目前臨床主要采用以質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、兩種抗生素和鉍劑組成的四聯(lián)方案根除其感染。根除效果尚可，但仍存在諸多問題[8]。一方面目前抗菌藥物引起的耐藥現(xiàn)象越發(fā)常見，所以根除幽門螺桿菌的治療方案不斷調(diào)整，藥物種類不斷增多，用藥時(shí)間也不斷延長；另一方面，這些抗菌藥物的副作用也嚴(yán)重影響藥物的使用。中國有著豐富的中草藥資源，在根除幽門螺桿菌的臨床實(shí)踐中，中藥不僅發(fā)揮單味藥物的抗菌作用，更重要在于藥物之間聯(lián)合作用來增強(qiáng)根除率[9]，減低抗菌素等藥物的副作用。中草藥的使用，以高效、低毒為準(zhǔn)則，為根除幽門螺桿菌提供了新的思路。

3.1 病證結(jié)合理念對(duì)于認(rèn)識(shí)幽門螺桿菌感染的意義 病證結(jié)合是辨病與辨證的結(jié)合，幽門螺桿菌感染作為一種疾病，在不同階段表現(xiàn)出不同證型，根據(jù)證型選擇治則與方藥，多可有效改善癥狀，但并非以根除Hp為目的，所以根除Hp的效果多欠佳。Hp感染者臨床所見多數(shù)為無癥狀感染，處于無證可辨的狀態(tài)，正如《幽門螺桿菌(Hp) 胃炎京都全球共識(shí)》所說：“總體上，約70%的Hp感染者既無消化不良癥狀，也無嚴(yán)重病變?！彼詫?duì)于Hp感染者可大致分為無癥狀感染和有癥狀感染兩種情況。對(duì)于無癥狀感染者，胃鏡下幾乎都存在不同程度的胃黏膜炎癥[10]，鏡下表現(xiàn)有濕、熱等特點(diǎn)，這一階段持續(xù)時(shí)間最長。胃黏膜會(huì)因Hp持續(xù)刺激發(fā)生改變，表現(xiàn)出胃黏膜炎癥改變—萎縮/腸上皮化生—異型增生—癌變的發(fā)展規(guī)律，這些變化是總結(jié)幽門螺桿菌感染中醫(yī)病機(jī)變化的基礎(chǔ)。在胃黏膜改變的不同時(shí)期可出現(xiàn)不同臨床癥狀，且兩者表現(xiàn)往往不一致，可在不同時(shí)期采用不同治療方案，如對(duì)于無癥狀感染或癥狀較輕且黏膜病變輕者，可根據(jù)中醫(yī)基本病機(jī)辨病根除Hp，黏膜炎癥及伴隨癥狀多可自行緩解；對(duì)于癥狀重而黏膜病變輕的感染者，可先辨證緩解癥狀，再辨病根除Hp；對(duì)于癥狀重黏膜病變亦重者，可先辨證緩解癥狀，后辨病根除Hp，再以鏡下辨證為主繼續(xù)調(diào)理。

3.2 幽門螺桿菌致病特點(diǎn) 幽門螺桿菌在中醫(yī)屬于邪氣范疇，具有“濕”的特點(diǎn)。幽門螺桿菌隨飲食物由口入胃，而“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……水精四布，五經(jīng)并行”，水谷精微輸布正常，需要脾胃功能正常，Hp性質(zhì)黏滯，阻礙脾胃運(yùn)化、水精布散，故而精微停滯，釀生痰濕；平素脾胃虛弱者更易至此，而痰濕又可進(jìn)一步妨礙運(yùn)化，形成惡性循環(huán)。Hp致病隱匿，感染人體后多無明顯癥狀，且病程遷延難以自行解除，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)往往已感染多年。Hp定植于胃黏膜，似濕邪侵襲多直入中焦，正如同《內(nèi)經(jīng)》所云：“中央生濕，濕生土……其在天為濕，在地為土……在藏為脾。”脾土與濕相合而易感。人體感染后以胃腸病為主，又涉及血液、皮膚等多個(gè)系統(tǒng)，從中醫(yī)角度其病變臟腑多以脾胃為主，且胃為多氣多血之海，濕邪久郁多可化熱，故Hp感染的患者往往在證候中以濕熱多見[11]。幽門螺桿菌還有“毒”的特性?！督饏T要略心典》載：“毒，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂?！睗裥吧钊耄z結(jié)不解，日久則蘊(yùn)藉成毒。人感染幽門螺桿菌后，胃黏膜發(fā)生炎癥改變，常引起胃黏膜的充血水腫、滲出糜爛，甚至潰瘍，這與中醫(yī)“濕毒”致病極為相似。長期的感染狀態(tài)下，胃黏膜反復(fù)充血糜爛，胃黏膜在修復(fù)過程中出現(xiàn)腸上皮化生、異型增生，最后癌變，顯示出“毒邪”特性。但外邪侵襲而人體不能驅(qū)于外，脾虛是其內(nèi)在基礎(chǔ)。濕熱毒邪亦可阻滯氣機(jī)，故日久可見脈絡(luò)瘀阻之象。幽門螺桿菌致病是在脾虛的基礎(chǔ)上，以濕毒為主，兼有瘀熱，基本病機(jī)是脾虛濕滯，毒蘊(yùn)絡(luò)瘀，故組成根除Hp的健脾化濕、活血解毒方。

3.3 健脾化濕、活血解毒方特點(diǎn) 健脾化濕、活血解毒方中相關(guān)藥物具有各自獨(dú)特的作用效果。黃連苦寒，臨床主要應(yīng)用其清中焦脾胃濕熱的作用，可以清熱、燥濕，有瀉火、解毒的功效。所以，方劑中將黃連、黃芩作為君藥，充分發(fā)揮其清熱燥濕的作用效果，有效清除脾胃中滯留的濕熱。而清半夏、蒼術(shù)、藿香、陳皮四藥合用，作為臣藥。臨床治療中取清半夏苦辛、溫燥、散結(jié)消痞、和胃降逆的作用[12-13]。蒼術(shù)的特性為氣味芳香，具有辛苦、溫燥的特點(diǎn)，在應(yīng)用時(shí)可以直達(dá)中州，用于燥濕強(qiáng)脾。此方劑中的藿香有較明顯的香氣味，具有辛、微溫的特性，臨床主要用于化濕[14-15]，而陳皮則具有入脾胃經(jīng)的功效，取其辛香走竄、溫通苦燥的特點(diǎn)，用于行氣、除脹、燥濕[16-17]。炒谷芽、炒麥芽、干姜、升麻、黨參、五靈脂六味藥佐助君臣，攻補(bǔ)兼施，屬于佐藥。炒谷芽、炒麥芽的功效一致，均具有行氣、開胃、健脾、消食、理氣的特點(diǎn)，作用溫和，緩慢提升患者的胃腸道功能，可以有效促進(jìn)消化而不傷及胃氣[18-19]。干姜的作用主要為溫中散寒消痞，并能起到防止苦寒藥物產(chǎn)生傷胃的效果[20-21]。方中的黨參，有較好補(bǔ)虛、健脾益氣作用，既能預(yù)防苦寒藥物損傷脾胃陽氣，還可防止半夏、干姜等辛熱傷陰。作為清熱解毒的主要藥物的升麻，其辛甘微寒，善清陽明熱毒。方中的五靈脂專入肝經(jīng)血分，具有苦泄溫通、活血化瘀、止痛的效果[22-23]。炙甘草為諸藥中之最甘，為使藥，因?yàn)槠⑽赣邢哺实奶攸c(diǎn)，臨床上采用炙甘草來調(diào)和諸藥，以收統(tǒng)理萬象之效[24-25]。

中藥處方的制訂不僅將傳統(tǒng)中醫(yī)理論為指導(dǎo)，還結(jié)合了中藥現(xiàn)代藥理研究[26]。如黃連中含有的多種生物堿，如黃連堿、小檗堿、表小檗堿等均可抑制幽門螺桿菌活性[27]。黃芩苷作為黃芩主要活性成分之一，可通過改變Hp表面有自保作用的生物膜通透性，并抑制其合成而抑殺Hp[28-29]。黨參、白術(shù)等藥物可有效提高機(jī)體免疫力及對(duì)損害因素的清除能力，進(jìn)而清除Hp[30]。甘草中提取的有效成分，如gancaonol C、光甘草素等還可以對(duì)耐藥菌株發(fā)揮抑菌效果[31]。蒼術(shù)揮發(fā)油可以減少Hp造成的白介素8表達(dá)以及降低 GES-1細(xì)胞中Cag A蛋白易位，體外檢測(cè)其對(duì)Hp的MIC值 為7.5mg·mL-1，提示蒼術(shù)可能是潛在的抗 Hp 藥物[32]。藿香醇是藿香主要活性成分，可以通過抑制細(xì)胞膜過度運(yùn)動(dòng)和增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)其消化能力來清除Hp，且不易誘發(fā)耐藥，對(duì)腸道菌群影響小[33]。

綜上所述，針對(duì)幽門螺桿菌感染患者，以“病證結(jié)合”理念指導(dǎo)組方形成的中西藥聯(lián)合根除方案可有效根除幽門螺桿菌感染，改善臨床癥狀，減少不良反應(yīng)，安全性高，非常有利于推廣使用。但為了觀察患者癥狀改善情況及保證患者安全，入組時(shí)排除了無癥狀感染、癥狀重及黏膜病變重的患者，對(duì)于此類患者，其有效性及安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。